本发明属于生物医药，具体涉及积雪草酸衍生的神经酰胺及其合成方法和应用。
背景技术：
1、积雪草又名雷公根、老虎草，罗曼语为cica(来自cicatrisation疤痕愈合的词根)，在中国，积雪草作为药草使用具有很悠久的历史，主要是利用其积雪草苷、羟基积雪草苷、积雪草酸、羟基积雪草酸等成分，用来消除伤疤、抗氧化等。
2、积雪草酸是从积雪草中提取的天然五环三萜类化合物，是一种多羟基酸，是积雪草的功效成分之一；羟基积雪草酸是积雪草中的次要成分之一，其结构是在积雪草酸的基础上含有羟基。有研究表明，积雪草中含有的其它活性物质，如积雪草苷，其治疗作用是通过在体内糖部分的水解裂解转化为积雪草酸来介导的；羟基积雪草苷也是通过类似的转化，成为苷元羟基积雪草酸来发挥其生物活性。
3、神经酰胺是一类由长链鞘氨醇碱和脂肪酸构成的化合物，其中的鞘氨醇碱部分、脂肪酸部分的碳链长度、不饱和度和羟基数目都是可以变化的。神经酰胺是人体皮肤表皮层中细胞外间质中的脂质的主要成分，占比约50％。神经酰胺与胆固醇和饱和脂肪酸一起，产生一种不透水的保护性结构，以防止过多的水分蒸发，同时也阻止微生物的进入。
4、由于神经酰胺的重要性，市场上对功效性神经酰胺有广泛的需求。然而，现有的神经酰胺油不溶、水不溶的性质，目前在配方中的应用存在一定的困难，很多产品中只是概念性添加极少量的神经酰胺，难以发挥神经酰胺真正的作用。因此，制备新型的神经酰胺衍生物，以期改善神经酰胺的溶解性，使其应用更为方便，并改善其其他方面的生物活性，具有重要的开发价值。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一种结构新颖的神经酰胺，即积雪草酸衍生的神经酰胺。
2、本发明的另一目的是提供积雪草酸衍生的神经酰胺的合成方法。
3、本发明的另一目的是提供积雪草酸衍生的神经酰胺的用途。
4、为达到上述目的之一，本发明采用以下技术方案：
5、本发明的第一方面，积雪草酸衍生的神经酰胺，其具有通式i的结构或通式i的异构体：
6、
7、其中，r1选自以下结构之一：
8、
9、r2为羟基或氢原子。
10、进一步地，积雪草酸衍生的神经酰胺为以下结构之一：
11、
12、
13、
14、本发明的第二方面，一种积雪草酸衍生的神经酰胺的合成方法，包括以下步骤：
15、
16、p1、化合物m1和乙酸酐、有机碱反应得到化合物m2；
17、p2、化合物m2和鞘氨醇碱、缩合剂、有机碱反应得到化合物m3；
18、p3、化合物m3和氨甲醇溶液反应得到化合物i。
19、进一步地，所述p1和p2的有机碱均为二异丙基乙基胺。
20、进一步地，所述缩合剂为edci和hobt。
21、进一步地，所述化合物m1、乙酸酐、二异丙基乙基胺的摩尔比为1：(4～6)：(4～6)。
22、进一步地，所述化合物m2、鞘氨醇碱、edci、hobt、二异丙基乙基胺的摩尔比为1：(1.1～1.5)：(1.2～2)：(1.2～2)：(1.2～2)。
23、进一步地，所述p1的溶剂为二氯甲烷。
24、进一步地，所述p2的溶剂为四氢呋喃。
25、本发明的第三方面，积雪草酸衍生的神经酰胺具有抗炎、舒缓功效，可以用于化妆品、保健品或制备药品。
26、一种组合物，其包含作为活性成分的积雪草酸衍生的神经酰胺、其异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物。
27、本文使用的“式i的结构”化合物有多个手性中心，因此包括该结构的手性化合物，即对映异构体和非对映异构体，如积雪草酸植物鞘氨醇包括
28、
29、等。
30、本文使用的“异构体”意指，本发明的化合物或其盐具有相同化学式或分子式但具有不同光学性质或空间性质，包括对映异构体、非对映异构体和顺反异构体。
31、本文使用的“药学上可接受的盐”意指，药学上可接受的且具有母体化合物的所期望的药理活性的本发明一方面的盐。这种盐包括：(1)与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，无机酸例如有氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，而有机酸例如有醋酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、羟基丁二酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟乙基磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2,2,2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸及粘康酸；或(2)当所述母体化合物中存在的酸性质子被取代而生成的盐。
32、本文使用的“水合物”意指一种与水结合的化合物。所述化合物与水之间的结合包括非共价结合。
33、本文使用的“溶剂合物”意指一种由溶质分子或离子与溶剂分子或离子所形成的配合物。
34、除非另有说明，否则术语“本发明的化合物”或“神经酰胺”包括该化合物本身、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物、其异构物。
35、本发明具有以下有益效果：
36、1、本发明将积雪草酸、羟基积雪草酸与鞘氨醇、植物鞘氨醇、二氢鞘氨醇、6-羟基鞘氨醇反应，得到一类结构新颖的神经酰胺化合物。
37、2、本发明通过引入脂溶性较好的积雪草酸或羟基积雪草酸片段，改善了神经酰胺的溶解性，使其在配方中的应用更为方便，对比传统神经酰胺np，本发明的化合物具有更好的溶解性。
38、3、本发明的化合物对白介素6(il-6)炎症因子具有明显的抑制作用，还能够抑制敏感皮肤trpv1感受器的过量表达，可明显降低透明质酸酶的表达，从而具有很好的舒缓功效。
1.积雪草酸衍生的神经酰胺，其具有通式i的结构或通式i的异构体：
2.根据权利要求1所述的积雪草酸衍生的神经酰胺，其特征在于，其为以下结构之一：
3.权利要求1或2所述的积雪草酸衍生的神经酰胺的合成方法，包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述p1和p2的有机碱均为二异丙基乙基胺；所述缩合剂为edci和hobt。
5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述化合物m1、乙酸酐、二异丙基乙基胺的摩尔比为1：(4～6)：(4～6)。
6.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述化合物m2、鞘氨醇碱、edci、hobt、二异丙基乙基胺的摩尔比为1：(1.1～1.5)：(1.2～2)：(1.2～2)：(1.2～2)。
7.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述p1的溶剂为二氯甲烷，所述p2的溶剂为四氢呋喃。
8.权利要求1或2任意一项所述的积雪草酸衍生的神经酰胺在化妆品、保健品或制备药品中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的积雪草酸衍生的神经酰胺具有抗炎或舒缓功效。
10.一种组合物，其包含作为活性成分的权利要求1或2所述的积雪草酸衍生的神经酰胺、其异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物。
