本发明属于药物化学，涉及一种医药中间体化合物，具体为4-[4-(氨基甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法。
背景技术：
1、4-[4-(氨基甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯是一种氨类化合物，用于驱虫药物的合成，也用于生产湿润剂、乳化剂、分散剂等表面活性剂类产品以及生产抗氧剂、防腐剂、稳定剂等塑料加工助剂和橡胶助剂。分子式为c14h17bo5，分子量为276.09，4-[4-(氨基甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的结构式如式a所示：
2、
3、现有技术中，合成以上化合物的路线中，所有中间体的后处理均需采用柱层析方法，一方面影响了化合物的收率，另一方面增加了合成成本。
技术实现思路
1、本发明所要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，获得一种反应条件温和、收率高、且无需柱层析的4-[4-(氨基甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法。
2、本发明的4-[4-(氨基甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法，包括以下步骤：
3、s1、将4-氟苯甲醛溶于溶剂内，依次加入缚酸剂和辅料n-boc哌嗪，在氮气保护下加热反应10小时，液相监控4-氟苯甲醛反应完毕，处理得到1-boc-4-(4-甲酰苯基)哌嗪；所述4-氟苯甲醛与溶剂的质量比为1：8-15；所述4-氟苯甲醛、缚酸剂、n-boc哌嗪的摩尔比为1：1.5-2.0：1.1-1.5；
4、s2、将1-boc-4-(4-甲酰苯基)哌嗪溶于溶剂内，加入缚酸剂醋酸钾和盐酸羟胺，25摄氏度反应12小时，处理得到1-boc-4-(4-肟基苯基)哌嗪；所述1-boc-4-(4-甲酰苯基)哌嗪与溶剂的质量比为1：8-12；所述1-boc-4-(4-甲酰苯基)哌嗪、醋酸钾、盐酸羟胺的摩尔比为：1：2.0-3.0：1.5-2.5；
5、s3、将1-boc-4-(4-肟基苯基)哌嗪溶于溶剂内，加入还原剂和对应搭配的抑制剂，反应12小时后经抽滤、旋蒸、及打浆流程得到4-[4-(氨基甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯；所述1-boc-4-(4-肟基苯基)哌嗪与溶剂的质量比为1:10-20，1-boc-4-(4-肟基苯基)哌嗪与抑制剂的摩尔比为1:1-3。
6、所述方法的合成路线为：
7、
8、优选的，s1中的溶剂为二甲基亚砜、n,n二甲基甲酰胺或者氮甲基吡咯烷酮中的至少一种。进一步的，溶剂为二甲基亚砜、氮甲基吡咯烷酮、dmac中的至少一种；更进一步的，溶剂为氮甲基吡咯烷酮、dmac中的至少一种；更进一步的，溶剂为dmac。
9、优选的，s1中的缚酸剂为碳酸钾、碳酸铯。进一步的，缚酸剂为碳酸钾。
10、优选的，s2中的溶剂为乙醇水、乙酸乙酯水、乙醇中的至少一种。进一步的，溶剂为乙酸乙酯水，经验证互不相容的混合溶剂可以减少副产物的产生
11、优选的，s3中的溶剂为乙酸乙酯、1，4--二氧六环、乙醇、醋酸中的至少一种。进一步的，溶剂为乙酸乙酯、1，4--二氧六环、乙醇的至少一种；更进一步的，溶剂为1，4--二氧六环、乙醇中的至少一种；更进一步的，溶剂为乙醇。
12、优选的，s3中的还原剂为钯碳氢气、氢氧化钯氢气、硼氢化钠、雷尼镍氢气中的至少一种；进一步的，还原剂为钯碳氢气或者氢氧化钯氢气，用量为1-boc-4-(4-肟基苯基)哌嗪质量的0.1-0.3倍；进一步的，还原剂为硼氢化钠，1-boc-4-(4-肟基苯基)哌嗪与硼氢化钠的摩尔比为1：2；更进一步的，还原剂为氢氧化钯氢气，用量为1-boc-4-(4-肟基苯基)哌嗪质量的0.1倍。
13、优选的，s3中的温度条件为40-80℃。进一步的，温度条件为70℃。
14、优选的，s3中所述抑制剂为氨水、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺中的至少一种；进一步的，为氨水、n,n-二异丙基乙胺中的至少一种；更进一步的，为n,n-二异丙基乙胺，n,n-二异丙基乙胺的用量为1-boc-4-(4-肟基苯基)哌嗪摩尔量的1.1倍
15、本发明所述4-[4-(氨基甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备方法，其f关键是得到1-boc-4-(4-肟基苯基)哌嗪便于后续的还原操作。传统工艺所采用的氰基还原成氨甲基的方法是：用雷尼镍做还原剂，加氨水做阻聚剂加氢的方法，通过更换不同的溶剂体系以及增减氨水当量等都无法很好的控制副产物1-boc-4-(4-甲基苯基)哌嗪和未知杂质的产生，且含量比例较大，需要用粗品在接下来通过步骤纯化达到提纯的目的。相对传统工艺，本发明有效的解决了副产物含量较大的问题，同时解决了需要柱层析的困境。
16、本发明的积极效果体现在：(1)本发明所述方法通过亲核取代、缩合和还原反应制备得到4-[4-(氨基甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯，整个制备过程及后处理过程中均无需涉及柱层析，节约了工艺成本；(2)所述方法的中间体及目标产物收率及纯度均较高，适用于工业化放大生产。
1.一种4-[4-(氨基甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是：包括以下步骤，
2.根据权利要求1所述的4-[4-(氨基甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是：s1中的溶剂为二甲基亚砜、n,n二甲基甲酰胺或者氮甲基吡咯烷酮中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的4-[4-(氨基甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是：s1中的缚酸剂为碳酸钾、碳酸铯。
4.根据权利要求1所述的4-[4-(氨基甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是：s2中的溶剂为乙醇水、乙酸乙酯水、乙醇中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的4-[4-(氨基甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是：s3中的溶剂为乙酸乙酯、1，4--二氧六环、乙醇、醋酸中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的4-[4-(氨基甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是：s3中的还原剂为钯碳氢气、氢氧化钯氢气、硼氢化钠、雷尼镍氢气中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的4-[4-(氨基甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是：还原剂为钯碳氢气或者氢氧化钯氢气，用量为1-boc-4-(4-肟基苯基)哌嗪质量的0.1-0.3倍。
8.根据权利要求6所述的4-[4-(氨基甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是：还原剂为硼氢化钠，1-boc-4-(4-肟基苯基)哌嗪与硼氢化钠的摩尔比为1：2。
9.根据权利要求6所述的4-[4-(氨基甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是：更进一步的，还原剂为氢氧化钯氢气，用量为1-boc-4-(4-肟基苯基)哌嗪质量的0.1倍。
10.根据权利要求1所述的4-[4-(氨基甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是：s3中所述抑制剂为氨水、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺中的至少一种。
