本发明属于制药领域，特别是涉及一种药用甲醛酪蛋白的制备方法。
背景技术：
1、甲醛酪蛋白是一种由亚甲基桥相连的交联酪蛋白，无味无臭的无定形白色固体。酪蛋白是牛奶中的主要蛋白质成分，以胶束结构稳定存在于牛奶中。与酪蛋白相比，甲醛酪蛋白水溶性显著降低、收缩率和机械性能得以改善，可生物降解，不过敏，抗静电和几乎不可燃性。甲醛酪蛋白作为一种新型的高分子材料，不仅具备酪蛋白的生物降解性，而且还具备塑料的硬度和耐用性。
2、药用甲醛酪蛋白作为一种新型的药用辅料，已应用在上市药物制剂中，但目前并未收载于中外药典中，且暂查询不到相关生产技术的文献资料。甲醛酪蛋白由于其坚硬的性质，在医药领域中被用作增加片剂硬度的添加剂，它可以提高片剂的机械强度，防止在储存和运输过程中破碎，确保药物剂量的准确性和稳定性。甲醛酪蛋白还能改善片剂的口感，使其更加光滑和易于吞咽。
3、目前一般采用甲醛作为交联剂，与酪蛋白氨基发生交联聚合反应得到甲醛酪蛋白。但是市售产品的游离甲醛含量偏高，而人体的细胞内、酶系统存在着大量的羟基、巯基、氨基，接触一定浓度甲醛后会立即发生反应，产生细胞毒性，使蛋白质变性。甲醛酪蛋白在医药行业需求日益增大，制剂客户对该辅料的酪含量、游离甲醛含量、水分、游离氨、残留溶剂等要求极为严格，品控稍差即会影响制剂疗效，甚至对人体产生不良影响。因此需要在合成和精制过程中精细化控制，以降低杂质的残留，提升产品质量，满足药用需求。
4、基于上述现状，亟需一种工艺操作简便、游离甲醛含量低、酪含量高、产品质量优异、低成本高收率、环境友好、适合工业化生产的药用甲醛酪蛋白的制备方法。
技术实现思路
1、本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种工艺简单、转化率高、游离甲醛含量低、酪蛋白含量高、反应条件温和、成本低廉的以及产品质量标准符合企业标准的药用甲醛酪蛋白的制备方法。
2、本发明的技术方案概述如下：
3、一种药用甲醛酪蛋白的制备方法，包括下列步骤：
4、(1)将酪蛋白和0.5m碳酸盐水溶液加入反应容器中，搅拌溶解；加入多聚甲醛；10～40℃反应5～8小时，得到含有甲醛酪蛋白的反应液；
5、所述酪蛋白、0.5m碳酸盐水溶液和多聚甲醛的质量比1：5.5～12.5：0.012～0.05；
6、(2)向含有甲醛酪蛋白的反应液中加入氨水，10～40℃，搅拌反应1～3小时；过滤，水洗滤饼直到滤液ph＝6.7～7.2，得到甲醛酪蛋白粗品，所述多聚甲醛与氨水的质量比为1:1.9～3.5；
7、(3)将步骤(2)得到的甲醛酪蛋白粗品溶于有机溶剂中，升温至30～60℃，搅拌打浆0.5～1.5小时，得到打浆混合液，所述酪蛋白与有机溶剂的质量比为1:1.8～3.2；
8、(4)将步骤(3)得到的打浆混合液过滤，用有机溶剂洗涤，得到滤饼；40～90℃减压干燥2～4小时，得到干燥物料，本步骤有机溶剂的质量为步骤(3)所述有机溶剂质量的10％～15％；
9、(5)将步骤(4)得到的干燥物料转移至旋振筛内，使用35目筛网过筛，收集通过所述筛网的物料，即为药用甲醛酪蛋白。
10、优选地，步骤(1)中所述酪蛋白、0.5m碳酸盐水溶液和多聚甲醛的质量比1：6.5～9：0.025～0.042。
11、优选地，碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铵。
12、优选地，步骤(3)中有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或甲醇。
13、优选地，步骤(4)中有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或甲醇。
14、优选地，步骤(4)中减压干燥的温度为55～80℃。
15、本发明的优点：
16、1.本发明的方法是以酪蛋白和多聚甲醛为原料，多聚甲醛遇热释放甲醛，之后甲醛与酪蛋白的氨基反应生成α-胺醇，α-胺醇再与另一个酪蛋白氨基反应，生成亚甲基桥得到甲醛酪蛋白。本方法反应条件温和、残留甲醛可控、酪蛋白含量高；
17、2.本发明使用多聚甲醛作为交联剂，多聚甲醛为结晶粉末，方便称量，可以精确控制添加量，且在反应过程中多聚甲醛缓慢释放甲醛，可有效控制反应进程，减少副产物的产生；
18、3.原料酪蛋白不易溶于水，在非均相体系中与甲醛反应速率较慢。本发明选用碳酸盐调节水溶液呈弱碱性，增大酪蛋白的溶解性，均相反应，反应速率大大提高；
19、4.本发明使用乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或甲醇作为纯化溶剂，通过打浆法可有效除去反应液中未反应完的原料、副产物等杂质，得到的甲醛酪蛋白的酪蛋白含量92％以上；
20、5.本发明的方法制备得到的药用甲醛酪蛋白与市售甲醛酪蛋白相比，酪蛋白含量更高、游离甲醛含量更低、水分低、炽灼残渣和游离氨低，产品质量标准完全符合企业标准，满足药用需求；
21、6.本发明使用的生产工艺操作简单，原料易得，操作安全性高，环境友好无污染，适合工业化生产。
1.一种药用甲醛酪蛋白的制备方法，其特征是包括下列步骤：
2.根据权利要求1所述的一种药用甲醛酪蛋白的制备方法，其特征是所述步骤(1)中所述酪蛋白、0.5m碳酸盐水溶液和多聚甲醛的质量比1：6.5～9：0.025～0.042。
3.根据权利要求1或2所述的一种药用甲醛酪蛋白的制备方法，其特征是所述碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铵。
4.根据权利要求1所述的一种药用甲醛酪蛋白的制备方法，其特征是所述步骤(3)中有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或甲醇。
5.根据权利要求1所述的一种药用甲醛酪蛋白的制备方法，其特征是所述步骤(4)中有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或甲醇。
6.根据权利要求1所述的一种药用甲醛酪蛋白的制备方法，其特征是所述步骤(4)中减压干燥的温度为55～80℃。
