本发明涉及医药，尤其涉及一种微环境响应-超声介导型载药复合脂质体及其制备方法和应用。
背景技术：
1、随着脑肿瘤、由细菌或病毒引起的脑感染以及神经系统疾病的发病率不断增加，对能够精确地向脑给药的技术的需求也在不断增长。特别是目前对于脑肿瘤最常用的治疗方法是手术治疗，其涉及打开颅骨并切除肿瘤。然而，打开颅骨不仅会给患者带来压力，还会引起人们对手术过程中神经细胞损伤的副作用的担忧。尽管如此，现阶段仍需要采用手术治疗，这是因为即便使用靶向脑的药物，药物递送也会受到血脑屏障(blood-brainbarrier，bbb)的抑制。因此，迫切需要开发可以准确地将药物递送至脑组织的技术。
2、目前，全球范围内开展了对利用超声将药物递送至脑的技术的相关研究，例如，采用微泡技术制备药物，可利用其对超声的敏感性，易产生空化作用，实现超声微泡造影剂的功能，具体原理为由超声和微泡(microbubbles)引起的空化(cavitation)可以暂时打开血脑屏障，并作为药物递送手段应用于脑疾病的治疗。为此，在注射微泡和在3d聚焦超声后，将超声精确发射到脑肿瘤部位，使位于血脑屏障附近的微泡局部打开血脑屏障，从而将药物递送到脑组织并且触发治疗脑疾病的机制。然而，目前使用的抗癌药物通常是小分子(small molecule)化学治疗药物，如硒蛋白p、长春新碱、左旋多巴、戊柔比星、贝洛替康和阿霉素等，其施用后快速排泄到体外并快速被正常组织吸收，因此表现出对脑的递送效果的局限性。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种微环境响应-超声介导型载药复合脂质体及其制备方法和应用，本发明提供的微环境响应-超声介导型载药复合脂质体具有高的血脑屏障穿透效率且能够在血液中长时间循环，可以与超声和微泡共同施用，能够更有效地将脑部肿瘤治疗药物递送至脑组织，对脑肿瘤细胞具有优异的杀伤效果。
2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
3、本发明提供了一种微环境响应-超声介导型载药复合脂质体，包括第一脂质体单元与第二脂质体单元，所述第一脂质体单元与第二脂质体单元经电荷吸引力及氢键作用相结合；所述第一脂质体单元包括第一壳层以及包裹于所述第一壳层内的填充气体，所述填充气体为空气、o2、co2和含氟气体中的一种或几种；所述第二脂质体单元包括第二壳层、包裹于所述第二壳层内的过渡相以及包裹于所述过渡相内的脑部肿瘤治疗药物。
4、优选地，所述第一脂质体单元与第二脂质体单元的粒径独立为1～500μm；所述微环境响应-超声介导型载药复合脂质体中第一脂质体单元与第二脂质体单元的粒径比为0.2～2:1。
5、优选地，所述脑部肿瘤治疗药物包括硒蛋白p、长春新碱、左旋多巴、戊柔比星、贝洛替康和阿霉素中的一种或几种。
6、优选地，所述过渡相包括空气、o2、co2、含氟气体和水中的一种或几种。
7、优选地，所述第一壳层与第二壳层的制备原料独立包括磷脂类材料、乳化剂、稳定剂和抗氧化剂。
8、优选地，所述磷脂类材料包括甘油磷脂和/或鞘磷脂；所述乳化剂包括聚山梨醇酯和/或硬脂酸单甘油酯；所述稳定剂包括胆固醇、寡聚糖、壳聚糖、藻酸盐和乳清蛋白中的一种或几种；所述抗氧化剂包括维生素e、羟癸基泛醌、激动素、辅酶q10和α-硫辛酸中的一种或几种。
9、优选地，所述磷脂类材料、乳化剂、稳定剂和抗氧化剂的摩尔比为1～50:0.1～20:1～20:0.1～20。
10、本发明提供了上述技术方案所述微环境响应-超声介导型载药复合脂质体的制备方法，包括以下步骤：
11、将含有第一脂质体单元的分散液进行预处理以使所述第一脂质体单元的ζ电位值为负值，得到第一预处理分散液；
12、将第二脂质体单元与所述第一预处理分散液混合，进行均质化处理，得到所述微环境响应-超声介导型载药复合脂质体。
13、本发明提供了上述技术方案所述微环境响应-超声介导型载药复合脂质体的制备方法，包括以下步骤：
14、将含有第二脂质体单元的分散液进行预处理以使所述第二脂质体单元的ζ电位值为负值，得到第二预处理分散液；
15、将第一脂质体单元与所述第二预处理分散液混合，进行均质化处理，得到所述微环境响应-超声介导型载药复合脂质体。
16、本发明提供了上述技术方案微环境响应-超声介导型载药复合脂质体或上述技术方案所述制备方法制备得到的微环境响应-超声介导型载药复合脂质体在制备超声介导型穿透血脑屏障脑部给药制剂中的应用。
17、本发明提供了一种微环境响应-超声介导型载药复合脂质体，包括第一脂质体单元与第二脂质体单元，所述第一脂质体单元与第二脂质体单元经电荷吸引力及氢键作用相结合；所述第一脂质体单元包括第一壳层以及包裹于所述第一壳层内的填充气体，所述填充气体为空气、o2、co2和含氟气体中的一种或几种；所述第二脂质体单元包括第二壳层、包裹于所述第二壳层内的过渡相以及包裹于所述过渡相内的脑部肿瘤治疗药物。本发明提供的微环境响应-超声介导型载药复合脂质体具有高的血脑屏障穿透效率且能够在血液中长时间循环，可以与超声和微泡共同施用，能够更有效地将脑部肿瘤治疗药物递送至脑组织。具体地，传统抗癌药物(如硒蛋白p、长春新碱、左旋多巴、戊柔比星、贝洛替康和阿霉素等)施用后快速排泄到体外并快速被正常组织吸收，血液循环时间通常仅为24～36h，而本发明提供的微环境响应-超声介导型载药复合脂质体为微米级药物，相比于上述传统抗癌药物而言，微米级药物的血液循环时间能够延长至48～72h。同时，本发明提供的微环境响应-超声介导型载药复合脂质体中，第一脂质体单元为定向压力助推端，第二脂质体单元为脑部肿瘤治疗药物递送端，在进入血脑屏障的过程中，在超声作用下，高频振动会破坏第一脂质体单元中第一壳层结构稳定性使其破裂，而且由于超声具有明显的“空泡”效应，第一脂质体单元中主要含有填充气体，受“空泡”效应影响气体压强增大，当大于外部环境压力时，由于明显的压力梯度(≤10kpa)，填充气体会冲破第一壳层得以释放，在压力梯度的影响下，形成具有瞬时高速(≤10μm/s)的推动力，将第二脂质体单元定向推动加速通过血脑屏障进入神经元组织释放脑部肿瘤治疗药物进行治疗。
1.一种微环境响应-超声介导型载药复合脂质体，包括第一脂质体单元与第二脂质体单元，所述第一脂质体单元与第二脂质体单元经电荷吸引力及氢键作用相结合；所述第一脂质体单元包括第一壳层以及包裹于所述第一壳层内的填充气体，所述填充气体为空气、o2、co2和含氟气体中的一种或几种；所述第二脂质体单元包括第二壳层、包裹于所述第二壳层内的过渡相以及包裹于所述过渡相内的脑部肿瘤治疗药物。
2.根据权利要求1所述的微环境响应-超声介导型载药复合脂质体，其特征在于，所述第一脂质体单元与第二脂质体单元的粒径独立为1～500μm；所述微环境响应-超声介导型载药复合脂质体中第一脂质体单元与第二脂质体单元的粒径比为0.2～2:1。
3.根据权利要求1或2所述的微环境响应-超声介导型载药复合脂质体，其特征在于，所述脑部肿瘤治疗药物包括硒蛋白p、长春新碱、左旋多巴、戊柔比星、贝洛替康和阿霉素中的一种或几种。
4.根据权利要求1或2所述的微环境响应-超声介导型载药复合脂质体，其特征在于，所述过渡相包括空气、o2、co2、含氟气体和水中的一种或几种。
5.根据权利要求1或2所述的微环境响应-超声介导型载药复合脂质体，其特征在于，所述第一壳层与第二壳层的制备原料独立包括磷脂类材料、乳化剂、稳定剂和抗氧化剂。
6.根据权利要求5所述的微环境响应-超声介导型载药复合脂质体，其特征在于，所述磷脂类材料包括甘油磷脂和/或鞘磷脂；所述乳化剂包括聚山梨醇酯和/或硬脂酸单甘油酯；所述稳定剂包括胆固醇、寡聚糖、壳聚糖、藻酸盐和乳清蛋白中的一种或几种；所述抗氧化剂包括维生素e、羟癸基泛醌、激动素、辅酶q10和α-硫辛酸中的一种或几种。
7.根据权利要求5所述的微环境响应-超声介导型载药复合脂质体，其特征在于，所述磷脂类材料、乳化剂、稳定剂和抗氧化剂的摩尔比为1～50:0.1～20:1～20:0.1～20。
8.权利要求1～7任一项所述微环境响应-超声介导型载药复合脂质体的制备方法，包括以下步骤：
9.权利要求1～7任一项所述微环境响应-超声介导型载药复合脂质体的制备方法，包括以下步骤：
10.权利要求1～7任一项所述微环境响应-超声介导型载药复合脂质体或权利要求8或9所述制备方法制备得到的微环境响应-超声介导型载药复合脂质体在制备超声介导型穿透血脑屏障脑部给药制剂中的应用。
