本发明属于化妆品和药物。具体涉及二羟基苯甲醛与半胱氨酸缩合，生成具有络氨酸酶抑制活性新型二羟基苯甲醛半胱氨酸缩合物的差向异构体混合物，及其制备方法，该混合物是一类具有潜在美白功能的新型功能化合物，这类化合物在制备美妆美白化妆品中和在制备酪氨酸酶抑制剂中的应用。
背景技术：
0、技术背景
1、美白化妆品是目前市场需求极大的产品，畅销化妆品中，大部分化妆品都采用了天然植物功能成分作为原料。而天然来源的美白功能成分中，曲酸、烟酰胺、熊果苷、维生素c都是化妆品市场上常见的美白成分。从欧洲赤松松塔中发现的苯乙基间苯二酚(phenylethyl resorcinol，pr)天然产物银松素具有酪氨酸酶抑制活性，但因银松素不稳定，对其进行结构衍生改造，最终德国美白专家筛选出了类似二氢银松素的新型高效的美白活性成分-苯乙基间苯二酚(并取名为377)。苯乙基间苯二酚(377)也因此成为酪氨酸酶抑制活性的天花板，美白功能成分的指针之一。
2、近期本发明人在进行灵芝中痕量成分时，野生的反柄紫芝中发现一些结构简单，但是在斑马鱼胚胎黑色素形成抑制活性实验中发现，2，4-羟基苯乙酮具有十分显著的活性，是极有美白功能前景的天然产物。因此对二羟基苯乙酮的类似结构，进行了大量的衍生制备。其中合成制备方法十分简单的一类二羟基苯甲醛半胱氨酸缩合物(差向异构体混合物)，是尚未有报道的新型衍生结构。因此本发明人通过邻二羟基、间二羟基、对二羟基苯甲醛的原料之一与d-半胱氨酸、l-半胱氨酸组合翻译，制备了6组反应产物，这类反应产物是二羟基苯甲醛缩合时，产生了一对差向异构体形成混合物。对这类缩合物进行了酪氨酸酶抑制活性筛选实验，发现邻二羟基衍生物混合物2,3-二羟基苯甲醛与l-半胱氨酸缩合物(1)，2，3-二羟基苯甲醛与d-半胱氨酸缩合物(2)，显示具有比较显著的酪氨酸酶抑制活性，而间二羟基、对二羟基苯甲醛半胱氨酸缩合物，表现出的酪氨酸酶抑制活性很低。可以推断，邻二羟基苯甲醛半胱氨酸缩合物，应该是与苯乙基间苯二酚(377)有不同作用机制的新型酪氨酸酶抑制活性。
3、迄今为止，现有技术未见有邻二羟基苯甲醛半胱氨酸缩合物及其活性的报道。
技术实现思路
1、针对现有技术存在的上述不足之处，本发明的目的在于提供一类新型邻二羟基苯甲醛半胱氨酸缩合物(差向异构体混合物)，其具有显著的酪氨酸酶抑制活性，作为美白功能分子。这类化合物在制备美妆美白化妆品中和在制备酪氨酸酶抑制剂中的应用。同时提供它们的制备方法。
2、为了实现本发明的上述目的，本发明提供了下述的技术方案：
3、如下结构式所示的二羟基苯甲醛半胱氨酸缩合物(差向异构体混合物1-6)，
4、
5、
6、所述的结构式所示的二羟基苯甲醛半胱氨酸缩合物(差向异构体混合物1-6)的制备方法，该方法包括下述步骤：
7、
8、反应釜中加入d(或l)-半胱氨酸盐酸盐(0.7mol-1.0mol)，nahco3(0.7mol)，二羟基苯甲醛(1mol)和4l 50％乙醇，反应物料可以按上述mol比例调整变化，在室温下搅拌24小时，生成不溶性沉淀的化合物，通过抽滤的方法从而过滤出不溶性沉淀的化合物，用纯甲醇冲洗多次该化合物后再用乙酸乙酯冲洗多次，室温下自然晾干，得到二羟基苯甲醛与d(或l)-半胱氨酸缩合物(c-2差向异构体混合物)。
9、所述的结构式所示的二羟基苯甲醛半胱氨酸缩合物(差向异构体混合物1-6)的制备方法，该方法包括下述步骤：
10、混合物1的制备步骤为：
11、
12、10ml圆底烧瓶中加入l-半胱氨酸盐酸盐(0.7mmol，122.5mg)，nahco3(0.7mmol，58.8mg)，3，4-二羟基苯甲醛(1mmol，138mg)和4ml 50％乙醇，在室温下搅拌24小时，生成不溶性沉淀的化合物，通过抽滤的方法从而过滤出不溶性沉淀的化合物，用纯甲醇冲洗多次该化合物后再用乙酸乙酯冲洗多次，室温下自然晾干，得到2,3-二羟基苯甲醛与l-半胱氨酸缩合物(c-2差向异构体混合物)(1)；
13、混合物2的制备步骤为：
14、
15、10ml圆底烧瓶中加入d-半胱氨酸盐酸盐(0.7mmol，122.5mg)，nahco3(0.7mmol，58.8mg)，3，4-二羟基苯甲醛(1mmol，138mg)和4ml 50％乙醇，在室温下搅拌24小时，生成不溶性沉淀的化合物，通过抽滤的方法从而过滤出不溶性沉淀的化合物，用纯甲醇冲洗多次该化合物后再用乙酸乙酯冲洗多次，室温下自然晾干，得到2,3-二羟基苯甲醛与d-半胱氨酸缩合物(c-2差向异构体混合物)(2)；
16、混合物3的制备步骤为：
17、
18、在10ml的圆底烧瓶中，加入l-半胱氨酸盐酸盐(1mmol，175mg)，nahco3(1mmol，84mg)，2,4-二羟基苯甲醛(0.5mmol，69mg)和4ml 50％乙醇，在室温下搅拌24小时，生成不溶性沉淀的化合物，通过抽滤的方法从而过滤出不溶性沉淀的化合物，用纯甲醇冲洗多次该化合物后再用乙酸乙酯冲洗多次，室温下自然晾干，得到2,4-二羟基苯甲醛与l-半胱氨酸缩合物(c-2差向异构体混合物)(3)；
19、混合物4的制备步骤为：
20、
21、10ml圆底烧瓶中加入d-半胱氨酸盐酸盐(0.7mmol，122.5mg)，nahco3(0.7mmol，58.8mg)，2，4-二羟基苯甲醛(1mmol，138mg)和4ml 50％乙醇，在室温下搅拌24小时，生成不溶性沉淀的化合物，通过抽滤的方法从而过滤出不溶性沉淀的化合物，用纯甲醇冲洗多次该化合物后再用乙酸乙酯冲洗多次，室温下自然晾干，得到2,4-二羟基苯甲醛与d-半胱氨酸缩合物(c-2差向异构体混合物)(4)；
22、混合物5的制备步骤为：
23、
24、10ml圆底烧瓶中加入l-半胱氨酸盐酸盐(0.7mmol，122.5mg)，nahco3(0.7mmol，58.8mg)，2，5-二羟基苯甲醛(1mmol，138mg)和4ml 50％乙醇，在室温下搅拌24小时，生成不溶性沉淀的化合物，通过抽滤的方法从而过滤出不溶性沉淀的化合物，用纯甲醇冲洗多次该化合物后再用乙酸乙酯冲洗多次，室温下自然晾干，得到2,5-二羟基苯甲醛与l-半胱氨酸缩合物(c-2差向异构体混合物)(5)；
25、混合物6的制备步骤为：
26、
27、10ml圆底烧瓶中加入d-半胱氨酸盐酸盐(0.7mmol，122.5mg)，nahco3(0.7mmol，58.8mg)，2，5-二羟基苯甲醛(1mmol，138mg)和4ml 50％乙醇，在室温下搅拌24小时，生成不溶性沉淀的化合物，通过抽滤的方法从而过滤出不溶性沉淀的化合物，用纯甲醇冲洗多次该化合物后再用乙酸乙酯冲洗多次，室温下自然晾干，得到2,5-二羟基苯甲醛与d-半胱氨酸缩合物(c-2差向异构体混合物)(6)。
28、所述的结构式所示的二羟基苯甲醛半胱氨酸缩合物(差向异构体混合物1-6)在制备化妆品中的应用。
29、一种含有所述的结构式所示的二羟基苯甲醛半胱氨酸缩合物(差向异构体混合物1-6)的化妆品，由有效量的二羟基苯甲醛半胱氨酸缩合物(差向异构体混合物1-6)任其一种或其任意组合，以及化妆品常用辅料所组成。
30、一种含有所述的结构式所示的二羟基苯甲醛半胱氨酸缩合物(差向异构体混合物1-6)的酪氨酸酶抑制剂，含有有效量的二羟基苯甲醛半胱氨酸缩合物(差向异构体混合物1-6)任其一种或其任意组合。
31、所述的结构式所示的二羟基苯甲醛半胱氨酸缩合物(差向异构体混合物1-6)在制备酪氨酸酶抑制剂中的应用。
32、本发明所述的二羟基苯甲醛半胱氨酸缩合物(差向异构体混合物1-6)在制备药物或化妆品时，二羟基苯甲醛半胱氨酸缩合物(差向异构体混合物1-6)含量占活性成分质量的0.1～99％，优选为0.5-90％的有效成分，其余为药物学和药剂学上可接受的，对人和动物无毒的药用辅料或载体。
33、所述的制剂是临床上能够使用的各种剂型，如胶囊、颗粒剂、丸剂、片剂、注射剂、膏剂、酊剂、口服液等。所述药物组合物的剂型为冻干粉、口服液和胶囊等。所述化妆品的剂型为膏霜、面膜和水凝胶等。
1.如下结构式所示的二羟基苯甲醛半胱氨酸缩合物(差向异构体混合物1-6)，
2.权利要求1所述的结构式所示的二羟基苯甲醛半胱氨酸缩合物(差向异构体混合物1-6)的制备方法，其特征在于，该方法包括下述步骤：
3.权利要求1所述的结构式所示的二羟基苯甲醛半胱氨酸缩合物(差向异构体混合物1-6)的制备方法，其特征在于，该方法包括下述步骤：
4.权利要求1所述的结构式所示的二羟基苯甲醛半胱氨酸缩合物(差向异构体混合物1-6)在制备化妆品中的应用。
5.一种含有权利要求1所述的结构式所示的二羟基苯甲醛半胱氨酸缩合物(差向异构体混合物1-6)的化妆品，其特征在于，所述化妆品由有效量的二羟基苯甲醛半胱氨酸缩合物(差向异构体混合物1-6)任其一种或其任意组合，以及化妆品常用辅料所组成。
6.一种含有权利要求1所述的结构式所示的二羟基苯甲醛半胱氨酸缩合物(差向异构体混合物1-6)的酪氨酸酶抑制剂，其特征在于，所述酪氨酸酶抑制剂含有有效量的二羟基苯甲醛半胱氨酸缩合物(差向异构体混合物1-6)任其一种或其任意组合。
7.权利要求1所述的结构式所示的二羟基苯甲醛半胱氨酸缩合物(差向异构体混合物1-6)在制备酪氨酸酶抑制剂中的应用。
