本发明涉及生物医药，尤其涉及华蟾素它灵在制备抑制肺癌骨转移药物中的应用。
背景技术：
1、肺癌作为恶性肿瘤之一，具有发展迅速、预后不佳的特点。世界卫生组织发布的新发癌症病例数信息显示，肺癌的发病率占全球新发癌症病例数的11.4％，位于第二；占中国新发癌症病例数的22.3％，位于第一。由于肺癌早期症状不明显，并且病情恶化速度快，导致就诊时，约有40％的患者已发生远端转移。肺癌转移的发生是肺癌治疗失败和病人死亡的首要原因。肺癌转移的易发部位包括脑、骨骼、肝脏等，其中，骨转移率占比约为40％，是肺癌转移的第二常见部位。肺癌是位于乳腺癌和前列腺癌之后的第三大骨转移好发癌症。肺癌骨转移患者中约有22-59％的患者会发生骨相关事件(skeletal related event，sre)，包括骨癌痛、病理性骨折、脊髓压迫症、高钙血症等，严重影响患者的预后、生存质量及生存期，极速加剧患者死亡。
2、目前，针对肺癌骨转移的治疗手段有手术、放化疗、双磷酸盐治疗和靶向治疗。原发性肿瘤切除术(ptr)和转移性肿瘤切除术(mtr)是肺癌骨转移患者的重要治疗手段。对于多发骨转移癌患者来说，手术切除病灶主要是为了恢复患者运动系统功能以提高患者生活质量。化疗药物在临床治疗肺癌骨转移多用于缓解骨癌痛。但大多抗肿瘤化疗药物都具有副作用，如毒性反应、骨髓抑制等。因此，在临床中应该慎重选择抗肿瘤化疗药物。常用于肺癌骨转移的化疗药物有紫杉醇和康莱特。双磷酸盐因其在骨吸收过程中高亲和结合骨组织表面的羟基磷灰石的特性而被应用于治疗骨相关疾病。然而双磷酸盐治疗的副作用之一是颌骨坏死。有报道表明，在高剂量的双磷酸盐治疗中，超过95％骨转移患者出现颌骨坏死。常用的治疗肺癌骨转移的靶向药物可分为针对肺癌原发灶及骨转移灶两类。靶向药使用后极易出现耐药性。因此，临床上仍然缺乏新的有效的治疗肺癌骨转移癌的靶向药。
3、华蟾素是从中华大蟾蜍或黑眶蟾蜍的干蟾皮中，经过提取分离制成的一种水溶性制剂，具有抗炎、止痛、增强心肌收缩力、麻醉、消除水肿、抗肿瘤等功效。其主要成分包括蟾蜍二烯羟酸内酯、吲哚生物碱、甾醇、蛋白质、氨基酸、多糖等。其中，蟾蜍二烯羟酸内酯和吲哚生物碱被认为是华蟾素中最重要的两种抗肿瘤活性成分。其抗肿瘤作用在多种肿瘤细胞中都得到了验证，包括肝癌、胃癌、肺癌、骨肉瘤细胞等。华蟾素它灵(cinobufotalin)是从华蟾素中分离得到的丁二烯内脂。华蟾素它灵已被报道能够抑制包括肺癌细胞在内的多种肿瘤细胞的发生发展，然而其抑制肺癌骨转移癌的功能及机制未见报道。
技术实现思路
1、本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供华蟾素它灵在制备抑制肺癌骨转移药物中的应用。
2、为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
3、第一方面是提供华蟾素它灵及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物或前药在制备抑制肺癌骨转移药物中的应用。
4、进一步地，所述华蟾素它灵及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物或前药，通过靶向丙酮酸羧化酶pc抑制肺癌骨转移。
5、进一步地，所述抑制肺癌骨转移药物还包括药学上可接受的辅料
6、第二方面是提供一种药物组合物在制备抑制肺癌骨转移药物中的应用，其特征在于，包括权利要求1中所述的华蟾素它灵及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物或前药。
7、进一步地，所述药物组合物通过靶向丙酮酸羧化酶pc抑制肺癌骨转移。
8、进一步地，所述抑制肺癌骨转移药物还包括药学上可接受的辅料
9、本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：
10、本发明首次证明了：1)通过体外细胞实验证明华蟾素它灵可以有效抑制肺癌骨转移细胞的增殖和迁移能力、促进细胞凋亡；2)小鼠左心室注射骨转移模型和胫骨注射模型显示，华蟾素它灵可以显著抑制肺癌骨转移的发展和溶骨性骨损伤；3)探究华蟾素它灵抑制肺癌骨转移的具体调控机制，通过ip-ms蛋白组学和lip-smap蛋白组学结合分析发现，华蟾素它灵可能靶向于丙酮酸羧化酶(pyruvate carboxylase，pc)发挥其功能；4)进一步通过药物亲和反应性靶标稳定性实验(darts)和热转移实验(cesta)验证，华蟾素它灵可以结合pc抑制肺癌骨转移；5)pc在三羧酸循环中发挥重要作用，通过华蟾素它灵和基因水平抑制pc蛋白功能后发现，细胞氧消耗率(ocr)显著降低，活性氧(ros)的含量明显增加，提示华蟾素它灵通过靶向pc抑制细胞内三羧酸循环，诱导肺癌骨转移细胞死亡。以上研究为抑制肺癌骨转移提供了新的靶点和治疗策略。
1.华蟾素它灵及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物或前药在制备抑制肺癌骨转移药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述华蟾素它灵及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物或前药，通过靶向丙酮酸羧化酶pc抑制肺癌骨转移。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抑制肺癌骨转移药物还包括药学上可接受的辅料。
4.一种药物组合物在制备抑制肺癌骨转移药物中的应用，其特征在于，包括权利要求1中所述的华蟾素它灵及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同系物、溶剂化物或前药。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物组合物通过靶向丙酮酸羧化酶pc抑制肺癌骨转移。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述抑制肺癌骨转移药物还包括药学上可接受的辅料。
