本公开涉及抗体治疗剂领域，并且尤其涉及靶向人叶酸受体α(hfrα)的抗体。
背景技术：
1、叶酸受体α(frα)是由folr1编码的糖基磷脂酰肌醇(gpi)锚定的细胞表面蛋白，并且是高亲和力fr家族成员之一，该家族还包括frβ(folr2)、frγ(folr3)和frδ(folr4)。frα已经被鉴定为高度相关的癌症疗法靶标，因为它在多种癌症(包括卵巢癌、三阴性乳腺癌(tnbc)、子宫内膜癌、间皮瘤和肺癌)中过表达，在非恶性组织中具有极少表达。
2、目前正在进行涉及frα靶向剂在癌症治疗中的若干临床研究，这些剂包括抗frα抗体、法妥珠单抗(farletuzumab)和frα靶向抗体-药物缀合物(adc)、索米妥昔单抗(mirvetuximab soravtansine)(immunogen,inc.)、morab-202(eisai inc.)和stro-002(sutro biopharma,inc.)。
3、提供该背景信息的目的是使申请人相信的已知信息与本公开可能相关。不一定旨在承认，也不应该解释为，任何前述信息构成了针对所要求保护的发明的现有技术。
技术实现思路
1、本文描述了抗frα抗体及使用方法。本公开的一个方面涉及一种包含特异性结合人叶酸受体α(hfrα)的抗原结合结构域的抗体构建体，其中所述抗体构建体与特异性结合hfrα内包含seq id no:15的氨基酸残基e120、d121、r123、t124、s125和y126的表位的参考抗体竞争结合hfrα。
2、本公开的另一个方面涉及一种包含抗原结合结构域的抗体构建体，所述抗原结合结构域特异性结合人叶酸受体α(hfrα)内包含seq id no:15的氨基酸残基e120、d121、r123、t124、s125和y126的表位。
3、本公开的另一个方面涉及一种包含特异性结合人叶酸受体α(hfrα)的抗原结合结构域的抗体构建体，所述抗原结合结构域包含重链cdr氨基酸序列(hcdr1、hcdr2和hcdr3)和轻链cdr氨基酸序列(lcdr1、lcdr2和lcdr3)，所述重链cdr氨基酸序列包含如seq id no:3、4和5中所示的序列，所述轻链cdr氨基酸序列包含如seq id no:6、7和8中所示的序列。
4、本公开的另一个方面涉及一种包含可操作地连接至igg fc区的两个抗原结合结构域的抗体构建体，其中所述抗原结合结构域中的每一个均特异性结合人叶酸受体α(hfrα)并且包含：
5、(a)如seq id no:39中所示的vl氨基酸序列和如seq id no:19中所示的vh氨基酸序列；或
6、(b)如seq id no:124中所示的vl氨基酸序列和如seq id no:91中所示的vh氨基酸序列；或
7、(c)如seq id no:64中所示的vl氨基酸序列和
8、(i)如seq id no:50中所示的vh氨基酸序列，或
9、(ii)如seq id no:54中所示的vh氨基酸序列，或
10、(iii)如seq id no:57中所示的vh氨基酸序列，或
11、(iv)如seq id no:61中所示的vh氨基酸序列，或
12、(v)如seq id no:76中所示的vh氨基酸序列，或
13、(vi)如seq id no:79中所示的vh氨基酸序列，或
14、(vii)如seq id no:82中所示的vh氨基酸序列，或
15、(viii)如seq id no:85中所示的vh氨基酸序列，或
16、(ix)如seq id no:88中所示的vh氨基酸序列，或
17、(x)如seq id no:106中所示的vh氨基酸序列；或
18、(d)如seq id no:130中所示的vl氨基酸序列和
19、(i)如seq id no:99中所示的vh氨基酸序列，或
20、(ii)如seq id no:106中所示的vh氨基酸序列，或
21、(iii)如seq id no:113中所示的vh氨基酸序列，或
22、(iv)如seq id no:116中所示的vh氨基酸序列，或
23、(v)如seq id no:133中所示的vh氨基酸序列，或
24、(vi)如seq id no:136中所示的vh氨基酸序列；或
25、(e)如seq id no:119中所示的vl氨基酸序列和
26、(i)如seq id no:106中所示的vh氨基酸序列，或
27、(ii)如seq id no:116中所示的vh氨基酸序列。
28、本公开的另一个方面涉及一种多核苷酸或一组多核苷酸，其编码如本文所述的抗frα抗体构建体。
29、本公开的另一个方面涉及一种表达载体或一组表达载体，其包含编码如本文所述的抗frα抗体构建体的多核苷酸或一组多核苷酸。本公开的另一个方面涉及一种包含所述表达载体或一组表达载体的宿主细胞。
30、本公开的另一个方面涉及一种抗体-药物缀合物，其包含缀合至一个或多个药物部分的如本文所述的抗frα抗体构建体。
31、本公开的另一个方面涉及具有通式i的抗体-药物缀合物：
32、a-(l-(d)m)n (i)其中：
33、a是如本文所述的抗frα抗体构建体；
34、l是接头；
35、d是药物部分；
36、m介于1和约8之间，并且
37、n为1和约12。
38、本公开的另一个方面涉及一种药物组合物，其包含如本文所述的抗frα抗体构建体或如本文所述的抗体-药物缀合物和药学上可接受的载剂或稀释剂。
39、本公开的另一个方面涉及如本文所述的抗frα抗体构建体或如本文所述的抗体-药物缀合物，其用于疗法中，例如用于癌症的治疗中。
40、本公开的另一个方面涉及如本文所述的抗frα抗体构建体或如本文所述的抗体-药物缀合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
41、本公开的另一个方面涉及一种抑制frα阳性肿瘤细胞生长的方法，其包括使所述细胞与如本文所述的抗frα抗体构建体或如本文所述的抗体-药物缀合物接触。
42、本公开的另一个方面涉及一种治疗患有癌症的受试者的方法，其包括向所述受试者施用有效量的如本文所述的抗frα抗体构建体或如本文所述的抗体-药物缀合物。
1.一种包含特异性结合人叶酸受体α(hfrα)的抗原结合结构域的抗体构建体，其中所述抗体构建体与特异性结合hfrα内包含seq id no:15的氨基酸残基e120、d121、r123、t124、s125和y126的表位的参考抗体竞争结合hfrα。
2.根据权利要求1所述的抗体构建体，其中所述表位是不连续表位。
3.根据权利要求1或2所述的抗体构建体，其中所述参考抗体包含hcdr1氨基酸序列，其选自如seq id no:20、23、26、28或31中任一个所示的氨基酸序列；hcdr2氨基酸序列，其选自如seq id no:21、24、27、29或32中任一个所示的氨基酸序列；hcdr3氨基酸序列，其选自如seq id no:22、25或30中任一个所示的氨基酸序列；lcdr1氨基酸序列，其选自如seq idno:40、43或45中任一个所示的氨基酸序列；lcdr2氨基酸序列，其选自如seq id no:41、44或46中任一个所示的氨基酸序列；和lcdr3氨基酸序列，其选自如seq id no:42或47中任一个所示的氨基酸序列。
4.一种包含抗原结合结构域的抗体构建体，所述抗原结合结构域特异性结合人叶酸受体α(hfrα)内包含seq id no:15的氨基酸残基e120、d121、r123、t124、s125和y126的表位。
5.根据权利要求4所述的抗体构建体，其中所述表位是不连续表位。
6.一种包含特异性结合人叶酸受体α(hfrα)的抗原结合结构域的抗体构建体，所述抗原结合结构域包含重链cdr氨基酸序列(hcdr1、hcdr2和hcdr3)和轻链cdr氨基酸序列(lcdr1、lcdr2和lcdr3)，所述重链cdr氨基酸序列包含如seq id no:3、4和5中所示的序列，所述轻链cdr氨基酸序列包含如seq id no:6、7和8中所示的序列。
7.根据权利要求4或6所述的抗体构建体，其中所述抗原结合结构域包含具有如seq idno:19、50、54、57、61、76、79、82、85、88、91、99、106、113、116、133或136中任一个所示的序列的vh结构域的cdr序列。
8.根据权利要求4、6和7中任一项所述的抗体构建体，其中所述抗原结合结构域包含具有如seq id no:39、64、119、124或130中任一个所示的序列的vl结构域的cdr序列。
9.根据权利要求4或6的抗体构建体，其中所述抗原结合结构域包含：
10.根据权利要求4或6的抗体构建体，其中所述抗原结合结构域包含：
11.根据权利要求4或6所述的抗体构建体，其中所述抗原结合结构域包含选自如seqid no:19、50、54、57、61、76、79、82、85、88、91、99、106、113、116、133或136中任一个所示的vh氨基酸序列的vh氨基酸序列。
12.根据权利要求4、6和11中任一项所述的抗体构建体，其中所述抗原结合结构域包含选自如seq id no:39、64、119、124或130中任一个所示的vl氨基酸序列的vl氨基酸序列。
13.根据权利要求4或6的抗体构建体，其中所述抗原结合结构域包含：
14.根据权利要求1至13中任一项所述的抗体构建体，其还包含支架，其中所述抗原结合结构域可操作地连接至所述支架。
15.根据权利要求14所述的抗体构建体，其中所述支架包含igg fc区。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的抗体构建体，其中所述抗体构建体还包含第二抗原结合结构域。
17.根据权利要求16所述的抗体构建体，其中所述第二抗原结合结构域特异性结合hfrα。
18.根据权利要求16所述的抗体构建体，其中所述第二抗原结合结构域结合除hfrα以外的抗原。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的抗体构建体，其还包含一个或多个附加抗原结合结构域。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的抗体构建体，其还包含支架，其中至少一个抗原结合结构域可操作地连接至所述支架。
21.根据权利要求20所述的抗体构建体，其中所述支架包含igg fc区。
22.一种包含可操作地连接至igg fc区的两个抗原结合结构域的抗体构建体，其中所述抗原结合结构域中的每一个均特异性结合人叶酸受体α(hfrα)并且包含：
23.一种多核苷酸或一组多核苷酸，其编码根据权利要求1至22中任一项所述的抗体构建体。
24.一种表达载体或一组表达载体，其包含根据权利要求23所述的多核苷酸或一组多核苷酸。
25.一种宿主细胞，其包含根据权利要求24所述的表达载体或一组表达载体。
26.一种抗体-药物缀合物，其包含与一个或多个药物部分缀合的根据权利要求1至22中任一项所述的抗体构建体。
27.根据权利要求26所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体缀合物与1至约8个药物部分缀合。
28.一种具有通式i的抗体-药物缀合物：
29.根据权利要求28所述的抗体-药物缀合物，其中m为1或2。
30.根据权利要求28或29所述的抗体-药物缀合物，其中n介于约2和约8之间。
31.根据权利要求26至30中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述药物部分是美登木素生物碱、美登木素生物碱类似物、苯二氮、吡咯并苯二氮、倍癌霉素、卡奇霉素、卡奇霉素类似物、奥瑞他汀、奥瑞他汀类似物、哈米特林、哈米特林类似物、微管溶素、微管溶素类似物、鹅膏毒素、鹅膏毒素类似物、喜树碱、喜树碱类似物、艾日布林、tlr激动剂或sting激动剂。
32.根据权利要求26至30中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述药物部分是奥瑞他汀、奥瑞他汀类似物、哈米特林、哈米特林类似物、喜树碱、喜树碱类似物或艾日布林。
33.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至22中任一项所述的抗体构建体和药学上可接受的载剂或稀释剂。
34.一种药物组合物，其包含根据权利要求26至32中任一项所述的抗体-药物缀合物和药学上可接受的载剂或稀释剂。
35.根据权利要求1至22中任一项所述的抗体构建体，其用于疗法。
36.根据权利要求35所述使用的抗体构建体，其中所述疗法包括癌症的治疗。
37.根据权利要求26至32中任一项所述的抗体-药物缀合物，其用于疗法。
38.根据权利要求37所述使用的抗体-药物缀合物，其中所述疗法包括癌症的治疗。
39.根据权利要求1至22中任一项所述的抗体构建体在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
40.根据权利要求26至32中任一项所述的抗体-药物缀合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
41.一种抑制frα阳性肿瘤细胞生长的方法，其包括使所述细胞与根据权利要求1至22中任一项所述的抗体构建体接触。
42.一种抑制frα阳性肿瘤细胞生长的方法，其包括使所述细胞与根据权利要求26至32中任一项所述的抗体-药物缀合物接触。
43.一种治疗患有癌症的受试者的方法，其包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至22中任一项所述的抗体构建体。
44.一种治疗患有癌症的受试者的方法，其包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求26至32中任一项所述的抗体-药物缀合物。
