本公开涉及结合人cd137的经遮蔽抗cd137抗体及其抗原结合片段，组成其的组合物，及其在延迟和/或预防肿瘤生长的用途。
背景技术：
1、cd137(也称为cd137受体、4-1bb、tnfrsf9等)是肿瘤坏死因子受体超家族(tnfrs)的跨膜蛋白。目前对cd137的了解表明，其表达通常具有活化依赖性且存在于免疫细胞的广泛亚群中，包括活化nk和nkt细胞、调节性t细胞、树突细胞(dc)、被刺激的肥大细胞、分化中的骨髓细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞以及嗜酸性粒细胞(wang,2009,immunologicalreviews 229:192-215)。cd137表达已证实存在于肿瘤血管系统上(broll,2001,amer.j.clin.pathol.115(4):543-549；seaman,2007,cancer cell 11:539-554)和发炎或动脉粥样硬化的内皮部位上(drenkard,2007faseb j.21:456-463；olofsson,2008,circulation 117:1292-1301)。刺激cd137的配体，即cd137配体(cd137l)，在活化的抗原呈递细胞(apc)、骨髓祖细胞和造血干细胞上表达。
2、人cd137是255个氨基酸的蛋白质(genbank登录号nm_001561；np_001552；seqidno.:1)。所述蛋白质包含信号序列(氨基酸残基1-17)，接着是细胞外结构域(169个氨基酸)、跨膜区(27个氨基酸)，以及细胞内结构域(42个氨基酸)(cheuk atc等人2004cancergene therapy 11:215-226)。受体以单体和二聚体形式在细胞表面表达并且可能与cd137配体三聚化以进行信号传导。
3、鼠和人t细胞的多项研究表明，cd137促进增强的细胞增殖、存活和细胞因子产生(croft,2009,nat rev immunol 9:271-285)。研究已表明，一些cd137激动剂单克隆抗体(mab)会增加共刺激分子表达并且显著增强细胞溶解性t淋巴细胞应答，从而在各种模型中产生抗肿瘤功效。cd137激动剂mab已在预防和治疗环境中展示出功效。此外，cd137单一疗法和组合疗法肿瘤模型已经建立了持久的抗肿瘤保护性t细胞记忆应答(lynch,2008,immunol rev.22:277-286)。cd137激动剂还显示出在多种本领域公认的自身免疫性模型中抑制自身免疫反应(vinay,2006,j mol med 84:726-736)。cd137的这种双重活性提供了抗肿瘤活性，同时阻止可与破坏免疫耐受性的免疫疗法相关的自身免疫副作用的潜力。
4、然而，由促效型抗cd137抗体引发的肝脏相关自身免疫毒性极大地限制了其在临床中的应用。对结合人cd137，增加cd137介导应答，并提供用于治疗各种疾病和病状(例如，癌症)且无免疫介导副作用的抗体存在长期未满足的需要。
技术实现思路
1、在一些实施方案中，本文提供的经遮蔽抗体包含遮蔽性肽(mp)和结合人cd137的抗体，其中抗体包含含有重链可变区(vh)的重链和含有轻链可变区(vl)的轻链；其中mp连接至vl的n末端，其中mp从n末端至c末端包含遮蔽性单元(mu)和连接单元(lu)，并且其中mu包含选自由seq id nos:1-7组成的组的氨基酸序列；并且其中vh包含tggvgvg(seq id no:36)中所示的cdr-h1，lidwaddkyyspslks(seq id no:37)中所示的cdr-h2，和ggsdtvigdwfay(seq id no:38)中所示的cdr-h3，并且其中vl包含rasqsigsyla(seq idno:39)中所示的cdr-l1，dasnlet(seq id no:40)中所示的cdr-l2，和qqgyylwt(seq idno:41)中所示的cdr-l3。在一些实施方案中，mp另包含与mu的n末端连接的n末端单元(nu)。在一些实施方案中，n末端单元长约1-10个氨基酸残基。在一些实施方案中，n末端单元包含e或evgsy(seq id no:77)。
2、在一些实施方案中，lu包含第一裂解位点。在一些实施方案中，第一裂解位点为选自由以下蛋白酶的蛋白酶裂解位点组成的组：尿激酶型纤维蛋白溶酶原活化因子/upa、基质金属蛋白酶-1/mmp-1、mmp-2、mmp-3、mmp-8、mmp-9、mmp-14、烟草蚀刻病毒蛋白酶/tev蛋白酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶、因子x、psa、psma、组织蛋白酶d、组织蛋白酶k、组织蛋白酶s、adam10、adam12、adamts、卡斯帕酶-1、卡斯帕酶-2、卡斯帕酶-3、卡斯帕酶-4、卡斯帕酶-5、卡斯帕酶-6、卡斯帕酶-7、卡斯帕酶-8、卡斯帕酶-9、卡斯帕酶-10、卡斯帕酶-11、卡斯帕酶-12、卡斯帕酶-13、卡斯帕酶-14和tace。在一些实施方案中，第一裂解位点为尿激酶型纤维蛋白溶酶原活化因子/upa或mmp-9的蛋白酶裂解位点。在一些实施方案中，lu另包含至第一裂解位点c末端的第一接头(l1)。在一些实施方案中，lu另包含第二裂解位点。在一些实施方案中，第二裂解位点在l1的c末端。在一些实施方案中，第二裂解位点为选自由以下蛋白酶的蛋白酶裂解位点组成的组：尿激酶型纤维蛋白溶酶原活化因子/upa、基质金属蛋白酶-1/mmp-1、mmp-2、mmp-3、mmp-8、mmp-9、mmp-14、烟草蚀刻病毒蛋白酶/tev蛋白酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶、因子x、psa、psma、组织蛋白酶d、组织蛋白酶k、组织蛋白酶s、adam10、adam12、adamts、卡斯帕酶-1、卡斯帕酶-2、卡斯帕酶-3、卡斯帕酶-4、卡斯帕酶-5、卡斯帕酶-6、卡斯帕酶-7、卡斯帕酶-8、卡斯帕酶-9、卡斯帕酶-10、卡斯帕酶-11、卡斯帕酶-12、卡斯帕酶-13、卡斯帕酶-14和tace。在一些实施方案中，第二裂解位点为尿激酶型纤维蛋白溶酶原活化因子/upa或mmp-9的蛋白酶裂解位点。在一些实施方案中，第一和第二裂解位点相同。在一些实施方案中，第一和第二裂解位点不同。在一些实施方案中，lu另包含至第二裂解位点c末端的第二接头(l2)。在一些实施方案中，lu包含选自由seq id nos:8-16组成的组的氨基酸序列。
3、在一些实施方案中，遮蔽性肽包含seq id nos:17-35中的任一者。在一些实施方案中，遮蔽性肽包含seq id no:34。在一些实施方案中，抗体包含seq id no:52中所示的vh和seq id no:53中所示的vl。在一些实施方案中，vh包含seq id no:52并且vl包含seq idno:58。
4、在一些实施方案中，经遮蔽抗体为全长抗体，其包含fc区。在一些实施方案中，fc区为人igg fc区或其变体。在一些实施方案中，人igg fc区或其变体为人igg1 fc区、人igg2 fc区、人igg4 fc区或前述任一者的变体。在一些实施方案中，经遮蔽抗体包含含有选自由g236d；l328f；s239d；s267e；g236d和s267e；s239d和s267e；s267e和l328s；以及s267e和l328f；e233d和p238d；g237d和p238d；h268d和p238d；p271g和p238d；a330r和p238d；e233d，p238d和a330r；e233d，p231g，p238d和a330r；g237d，h268d，p238d和p271g；g237d，p238d，p271g和a330r；e233d，h268d，p238d，p271g和a330r；g237d，h268d，p238d，p271g和a330r；以及e233d，g237d，p238d，h268d，p271g和a330r；s2657a；t437r；k248e；以及t437r和k248e取代组成的组的人igg1 fc区变体，其中氨基酸编号根据eu索引。在一些实施方案中，经遮蔽抗体包含含有s267e和l328f取代的人igg1 fc区变体，其中氨基酸编号根据eu索引。在一些实施方案中，经遮蔽抗体包含含有seq id no:113或seq id no:114的fc区。
5、在一些实施方案中，经遮蔽抗体包含seq id no:34中所示的遮蔽性肽，seq idno:52中所示的抗体重链可变区和seq id no:53中所示的抗体轻链可变区，以及包含s267e和l328f取代的人igg1 fc区变体，其中氨基酸编号根据eu索引。在一些实施方案中，经遮蔽抗体包含含有seq id no:94或95的重链和含有seq id no:96的轻链。在一些实施方案中，经遮蔽抗体包含含有选自由g236d；l328f；s239d；s267e；g236d和s267e；s239d和s267e；s267e和l328s；以及s267e和l328f；e233d和p238d；g237d和p238d；h268d和p238d；p271g和p238d；a330r和p238d；e233d，p238d和a330r；e233d，p231g，p238d和a330r；g237d，h268d，p238d和p271g；g237d，p238d，p271g和a330r；e233d，h268d，p238d，p271g和a330r；g237d，h268d，p238d，p271g和a330r；以及e233d，g237d，p238d，h268d，p271g和a330r；s2657a；t437r；k248e；以及t437r和k248e取代组成的组的人igg4 fc区变体，其中氨基酸编号根据eu索引。在一些实施方案中，经遮蔽抗体包含含有s267e和l328f取代的人igg4 fc区变体，其中氨基酸编号根据eu索引。在一些实施方案中，经遮蔽抗体包含含有seq id no:117或118的fc区。在一些实施方案中，经遮蔽抗体包含seq id no:34的遮蔽性肽，seq id no:52中所示的抗体重链可变区和seq id no:53中所示的抗体轻链可变区，以及包含s267e和l328f取代的人igg4fc区变体，其中氨基酸编号根据eu索引。在一些实施方案中，经遮蔽抗体包含含有seq id no:92或93的重链和含有seq id no:96的轻链。
6、在一些实施方案中，经遮蔽抗体为选自由fab、fab’、fab’-sh、f(ab’)2、fv、scfv、(scfv)2、线性抗体、单链抗体、单域抗体(纳米抗体，nanobody)vhh、微型抗体(minibody)或双特异抗体(diabody)组成的组的经遮蔽抗体片段。
7、在一些实施方案中，提供一种或多种编码本文所述经遮蔽抗体的多核苷酸。在一些实施方案中，提供包含一种或多种本文所述多核苷酸的重组载体。在一些实施方案中，提供包含本文所述载体的宿主细胞。在一些实施方案中，提供一种产生经遮蔽抗体的方法，包括在适当条件下培养本文所述的权利要求中的宿主细胞以引起经遮蔽抗体的表达并回收经遮蔽抗体。
8、在一些实施方案中，提供一种治疗受试者癌症的方法，包含对受试者施用有效量的本文所提供的经遮蔽抗体。在一些实施方案中，癌症为实体瘤癌症。在一些实施方案中，实体瘤为乳腺癌、肝癌、结肠直肠癌或结肠癌。
9、在一些实施方案中，提供一种治疗受试者癌症的方法，包含对所述受试者施用有效量的本文所述的经遮蔽抗体和有效量的抗pd-1抗体(例如，抗人pd-1抗体)。在一些实施方案中，提供一种治疗受试者癌症的方法，包含对所述受试者施用有效量的本文所述的经遮蔽抗体和有效量的抗ctla4抗体(例如，抗人ctla4抗体)。在一些实施方案中，提供一种治疗受试者癌症的方法，包含对所述受试者施用有效量的本文所述的经遮蔽抗体和有效量的结合her2(例如，人her2)和cd3(例如，人cd3)的双特异性抗体。在一些实施方案中，提供一种治疗受试者癌症的方法，包含对所述受试者施用有效量的本文所述的经遮蔽抗体和有效量的靶向cd3(例如，人cd3)和实体瘤癌症细胞表面表达的抗原的双特异性t细胞衔接体(tce)。在一些实施方案中，在实体瘤表面表达的抗原为her2(例如，人her2)。在一些实施方案中，靶向cd3和her2的tce包含三条多肽链，其中第一多肽链包含抗体重链，第二多肽链包含抗体轻链，及第三多肽链包含scfv-fc，其中scfv的c末端融合至fc结构域的n末端，其中第一和第二多肽链缔合形成her-2结合臂，其中第三多肽链结合cd3，并且其中抗her2结合臂的fc结构域和第三多肽链的fc二聚化形成tce。在一些实施方案中，tce为经遮蔽tce(例如，其中tce结合cd3的部分和/或tce结合her2的部分被遮蔽)。在一些实施方案中，第一多肽链包含seq id no:125，第二多肽链包含seq id no:124，及第三多肽链包含seq id no:126。在一些实施方案中，癌症为实体瘤。在一些实施方案中，实体瘤为结肠癌、乳腺癌、肝癌、结肠直肠癌或结肠癌。
10、在一些实施方案中，提供一种包含本文所述的经遮蔽抗体的试剂盒，其用于根据本文所述的方法治疗患有癌症的个体。在一些实施方案中，提供一种包含本文所述的经遮蔽抗体的试剂盒，其用于根据本文所述的方法与抗pd-1抗体(例如，抗人pd-1抗体)组合使用治疗患有癌症的个体。在一些实施方案中，提供一种包含本文所述的经遮蔽抗体的试剂盒，其用于根据本文所述的方法与抗ctla4抗体(例如，抗人ctla4抗体)组合使用治疗患有癌症的个体。在一些实施方案中，提供一种包含本文所述的经遮蔽抗体的试剂盒，其用于根据本文所述的方法与结合her2(例如，人her2)和cd3(例如，人cd3)双特异性抗体组合使用治疗患有癌症的个体。在一些实施方案中，提供一种包含本文所述的经遮蔽抗体的试剂盒，其用于根据本文所述的方法与靶向cd3(例如，人cd3)和实体瘤癌症细胞表面表达的抗原的双特异性t细胞衔接体(tce)组合使用治疗患有癌症的个体。在一些实施方案中，在实体瘤表面表达的抗原为her2(例如，人her2)。在一些实施方案中，靶向cd3和her2的tce包含三条多肽链，其中第一多肽链包含抗体重链，第二多肽链包含抗体轻链，及第三多肽链包含scfv-fc，其中scfv的c末端融合至fc结构域的n末端，其中第一和第二多肽链缔合形成her-2结合臂，其中第三多肽链结合cd3，并且其中抗her2结合臂的fc结构域和第三多肽链的fc二聚化形成tce。在一些实施方案中，tce为经遮蔽tce(例如，其中tce结合cd3的部分和/或tce结合her2的部分被遮蔽)。在一些实施方案中，第一多肽链包含seq id no:125，第二多肽链包含seq id no:124，及第三多肽链包含seq id no:126。应了解，以上以及本文中所述的各种实施方案的性质中的一者、一些或全部可加以组合以形成本公开的其他实施方案。本公开的这些和其他方面将变得为本领域技术人员显而易知。本公开的这些和其他实施方案通过随后具体实施方式来进一步描述。
1.一种经遮蔽抗体，其包含遮蔽性肽(mp)和结合人cd137的抗体，
2.如权利要求1所述的经遮蔽抗体，其中所述mp另包含与所述mu的n末端连接的n末端单元(nu)。
3.如权利要求2所述的经遮蔽抗体，其中所述n末端单元长约1-10个氨基酸残基。
4.如权利要求3所述的经遮蔽抗体，其中所述n末端单元包含e或evgsy(seq id no:77)。
5.如权利要求1至4中任一项所述的经遮蔽抗体，其中所述lu包含第一裂解位点。
6.如权利要求5所述的经遮蔽抗体，其中所述第一裂解位点为选自由以下蛋白酶的蛋白酶裂解位点组成的组：尿激酶型纤维蛋白溶酶原活化因子/upa、基质金属蛋白酶-1/mmp-1、mmp-2、mmp-3、mmp-8、mmp-9、mmp-14、烟草蚀刻病毒蛋白酶/tev蛋白酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶、因子x、psa、psma、组织蛋白酶d、组织蛋白酶k、组织蛋白酶s、adam10、adam12、adamts、卡斯帕酶-1、卡斯帕酶-2、卡斯帕酶-3、卡斯帕酶-4、卡斯帕酶-5、卡斯帕酶-6、卡斯帕酶-7、卡斯帕酶-8、卡斯帕酶-9、卡斯帕酶-10、卡斯帕酶-11、卡斯帕酶-12、卡斯帕酶-13、卡斯帕酶-14和tace。
7.如权利要求5所述的经遮蔽抗体，其中所述第一裂解位点为尿激酶型纤维蛋白溶酶原活化因子/upa或mmp-9的蛋白酶裂解位点。
8.如权利要求5或6所述的经遮蔽抗体，其中所述lu另包含第一接头(l1)。
9.如权利要求5至7中任一项所述的经遮蔽抗体，其中所述lu另包含第二裂解位点。
10.如权利要求8所述的经遮蔽抗体，其中所述第二裂解位点在所述l1的c末端。
11.如权利要求9或10所述的经遮蔽抗体，其中所述第二裂解位点为选自由以下蛋白酶的蛋白酶裂解位点组成的组：尿激酶型纤维蛋白溶酶原活化因子/upa、基质金属蛋白酶-1/mmp-1、mmp-2、mmp-3、mmp-8、mmp-9、mmp-14、烟草蚀刻病毒蛋白酶/tev蛋白酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶、因子x、psa、psma、组织蛋白酶d、组织蛋白酶k、组织蛋白酶s、adam10、adam12、adamts、卡斯帕酶-1、卡斯帕酶-2、卡斯帕酶-3、卡斯帕酶-4、卡斯帕酶-5、卡斯帕酶-6、卡斯帕酶-7、卡斯帕酶-8、卡斯帕酶-9、卡斯帕酶-10、卡斯帕酶-11、卡斯帕酶-12、卡斯帕酶-13、卡斯帕酶-14和tace。
12.如权利要求11所述的经遮蔽抗体，其中所述第二裂解位点为尿激酶型纤维蛋白溶酶原活化因子/upa或mmp-9的蛋白酶裂解位点。
13.如权利要求9至12中任一项所述的经遮蔽抗体，其中所述第一裂解位点和所述第二裂解位点相同。
14.如权利要求9至12中任一项所述的经遮蔽抗体，其中所述第一裂解位点和所述第二裂解位点不同。
15.如权利要求10至14中任一项所述的经遮蔽抗体，其中所述lu另包含第二接头(l2)。
16.如权利要求5至15中任一项所述的经遮蔽抗体，其中所述lu包含选自由seq idnos:8-16组成的组的氨基酸序列。
17.如权利要求1至16中任一项所述的经遮蔽抗体，其中所述遮蔽性肽包含seq idnos:17-35中的任一者。
18.如权利要求17所述的经遮蔽抗体，其中所述遮蔽性肽包含seq id no:34。
19.如权利要求1至18中任一项所述的经遮蔽抗体，其中所述抗体包含seq id no:52中所示的vh和seq id no:53中所示的vl。
20.如权利要求18和19所述的经遮蔽抗体，其中所述vh包含seq id no:52及所述vl包含seq id no:58。
21.如权利要求1至20中任一项所述的经遮蔽抗体，其中所述经遮蔽抗体为全长抗体，其包含fc区。
22.如权利要求21所述的经遮蔽抗体，其中所述fc区为人igg fc区或其变体。
23.如权利要求22所述的经遮蔽抗体，其中所述人igg fc区或其变体为人igg1 fc区、人igg2 fc区、人igg4 fc区、或前述任一者的变体。
24.如权利要求23所述的经遮蔽抗体，包含含有选自由g236d；l328f；s239d；s267e；g236d和s267e；s239d和s267e；s267e和l328s；以及s267e和l328f；e233d和p238d；g237d和p238d；h268d和p238d；p271g和p238d；a330r和p238d；e233d，p238d和a330r；e233d，p231g，p238d和a330r；g237d，h268d，p238d和p271g；g237d，p238d，p271g和a330r；e233d，h268d，p238d，p271g和a330r；g237d，h268d，p238d，p271g和a330r；以及e233d，g237d，p238d，h268d，p271g和a330r；s2657a；t437r；k248e；以及t437r和k248e取代组成的组的人igg1 fc区变体，其中氨基酸编号根据eu索引。
25.如权利要求24所述的经遮蔽抗体，包含含有s267e和l328f取代的人igg1 fc区变体，其中氨基酸编号根据eu索引。
26.如权利要求25所述的经遮蔽抗体，包含含有seq id no:113或seq id no:114的fc区。
27.如权利要求18至26中任一项所述的经遮蔽抗体，包含seq id no:34中所示的遮蔽性肽，seq id no:52中所示的抗体重链可变区和seq id no:53中所示的抗体轻链可变区，以及包含s267e和l328f取代的人igg1 fc区变体，其中氨基酸编号根据eu索引。
28.如权利要求27所述的经遮蔽抗体，包含含有seq id no:94或95的重链和含有seqid no:96的轻链。
29.如权利要求23所述的经遮蔽抗体，包含含有选自由g236d；l328f；s239d；s267e；g236d和s267e；s239d和s267e；s267e和l328s；以及s267e和l328f；e233d和p238d；g237d和p238d；h268d和p238d；p271g和p238d；a330r和p238d；e233d，p238d和a330r；e233d，p231g，p238d和a330r；g237d，h268d，p238d和p271g；g237d，p238d，p271g和a330r；e233d，h268d，p238d，p271g和a330r；g237d，h268d，p238d，p271g和a330r；以及e233d，g237d，p238d，h268d，p271g和a330r；s2657a；t437r；k248e；以及t437r和k248e取代组成的组的人igg4 fc区变体，其中氨基酸编号根据eu索引。
30.如权利要求29所述的经遮蔽抗体，包含含有s267e和l328f取代的人igg4 fc区变体，其中氨基酸编号根据eu索引。
31.如权利要求30所述的经遮蔽抗体，包含含有seq id no:117或118的fc区。
32.如权利要求18至23和29至31中任一项所述的经遮蔽抗体，包含seq id no:34的遮蔽性肽，seq id no:52中所示的抗体重链可变区和seq id no:53中所示的抗体轻链可变区，以及包含s267e和l328f取代的人igg4 fc区变体，其中氨基酸编号根据eu索引。
33.如权利要求32所述的经遮蔽抗体，包含含有seq id no:92或93的重链和含有seqid no:96的轻链。
34.如权利要求1至20中任一项所述的经遮蔽抗体，其中所述抗体为选自由fab、fab’、fab’-sh、f(ab’)2、fv、scfv、(scfv)2、线性抗体、单链抗体、单域抗体(纳米抗体，nanobody)vhh、微型抗体(minibody)或双特异抗体(diabody)组成的组的抗体片段。
35.一种或多种编码如权利要求1至34中任一者所述的经遮蔽抗体的多核苷酸。
36.一种重组载体包含一个或多个如权利要求35所述的多核苷酸。
37.一种宿主细胞包含如权利要求36所述的载体。
38.一种产生经遮蔽抗体的方法，包括在适当条件下培养如权利要求37中所述的宿主细胞以引起经遮蔽抗体的表达并回收经遮蔽抗体。
39.一种治疗受试者癌症的方法，包含对所述受试者施用有效量如权利要求1至34中任一项所述的经遮蔽抗体。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述癌症为实体瘤癌症。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述实体瘤为乳腺癌、肝癌、结肠直肠癌或结肠癌。
42.一种治疗受试者癌症的方法，包含对所述受试者施用有效量的如权利要求1至34中任一项所述的经遮蔽抗体和有效量的抗pd-1抗体。
43.一种治疗受试者癌症的方法，包含对所述受试者施用有效量的如权利要求1至34中任一项所述的经遮蔽抗体和有效量的抗ctla-4抗体。
44.一种治疗受试者癌症的方法，包含对所述受试者施用有效量的如权利要求1至34中任一项所述的经遮蔽抗体以及有效量的结合her2和cd3的双特异性抗体。
45.一种治疗受试者癌症的方法，包含对所述受试者施用有效量的如权利要求1至34中任一项所述的经遮蔽抗体以及有效量的靶向cd3和实体瘤癌症细胞表面表达的抗原的双特异性t细胞衔接体(tce)。
46.如权利要求45的方法，其中在所述实体瘤癌症细胞表面表达的抗原为her2。
47.如权利要求45或46所述的方法，其中tce包含三条多肽链，其中第一多肽链包含抗体重链，第二多肽链包含抗体轻链，及第三多肽链包含scfv-fc，其中scfv的c末端融合至fc结构域的n末端，其中第一和第二多肽链缔合形成her2结合臂，其中第三多肽链结合cd3，并且其中抗her2结合臂的fc结构域和第三多肽链的fc二聚化形成tce。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述第一多肽链包含seq id no:125，所述第二多肽链包含seq id no:124，及所述第三多肽链包含seq id no:126。
49.如权利要求42至47中任一项所述的方法，其中所述癌症为实体瘤。
50.如权利要求48所述的方法，其中所述实体瘤为结肠癌、乳腺癌、肝癌、结肠直肠癌或结肠癌。
51.一种试剂盒包含如权利要求1至34中任一项所述的经遮蔽抗体，用于根据如权利要求39至41中任一项所述的方法治疗患有癌症的个体。
52.一种试剂盒包含如权利要求1至34中任一项所述的经遮蔽抗体，用于根据如权利要求42和46至47中任一项所述的方法与抗pd-1抗体组合使用治疗患有癌症的个体。
53.一种试剂盒包含如权利要求1至36中任一项所述的经遮蔽抗体，用于根据如权利要求43和48至49中任一项所述的方法与抗ctla4抗体组合使用治疗患有癌症的个体。
54.一种试剂盒包含如权利要求1至36中任一项所述的经遮蔽抗体，用于根据如权利要求44和48至49中任一项所述的方法与结合her2和cd3的双特异性抗体组合使用治疗患有癌症的个体。
55.一种试剂盒包含如权利要求1至36中任一项所述的经遮蔽抗体，用于根据如权利要求45至49中任一项所述的方法与靶向cd3和实体瘤癌症细胞表面表达的抗原的双特异性t细胞衔接体组合使用治疗患有癌症的个体。
