发明领域本技术提供了cdk抑制剂及其制药组合物。同时，本技术还提供了一种使用该制剂治疗、预防或缓解化疗引起的胃肠道副作用的方法。背景介绍化疗引起的胃肠道副作用是常见的癌症治疗问题，显著影响癌症患者的患病率和死亡率。o'reilly等人，ther.adv.chronic dis.2020,11,2040622320970354；mcquade等人，front pharmacol.2016,7,414。例如，传统化疗药物如氟尿嘧啶和伊立替康引起的化疗性腹泻(cid)的发生率高达50-80％。stein，ther.adv.med.oncol.2010,2,51-63；mcquade等人，front pharmacol.2016,7,414。令人惊讶的是，许多靶向治疗，如酪氨酸激酶抑制剂和免疫疗法，发生cip的风险显著高于传统化疗。pessi等人，crit.rev.oncol.hematol.2014,90,165-79；bossi等人，ann.oncol.2018,29,iv126-42。cid已在接受小分子酪氨酸激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂、表皮生长因子受体(egfr)抑制剂、多靶点酪氨酸激酶抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mtor)抑制剂、周期蛋白依赖性激酶(cdk)4/6抑制剂和聚(腺苷酸二磷酸核糖)聚合酶(parp)抑制剂的患者中观察到。pessi等人，crit.rev.oncol.hematol.2014,90,165-79；bossi等人，ann.oncol.2018,29,iv126-42；secombe等人，integr.cancer ther.2020,19,1-12。化疗引起的胃肠道副作用常常会导致治疗方案的中断或改变，从而影响患者的预后和总体生存率。o'reilly等人，ther.adv.chronic dis.2020,11,2040622320970354；mcquade等人，front pharmacol.2016,7,414。据报道，cid导致大约60％的结直肠癌患者的治疗发生改变，包括剂量减少、延误和停止治疗。arbuckle等人，oncologist 2000,5,250-9；dranitsaris等人，can.j.gastroenterol.2005,19,83-7。目前，cid的治疗方法旨在减轻症状的严重程度，而不是对抗病理生理机制。andreyev等人，lancet oncol.2014,15,e447-e60；mcquade等人，front pharmacol.2016,7,414。因此，需要一种有效的治疗方案来治疗、预防或缓解化疗引起的胃肠道副作用，如cid。
背景技术：
技术实现思路
0、发明概述
1、本技术提供的化合物如式(i)所示：
2、
3、或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或两种以上非对映异构体混合物、互变异构体，或两种或两种以上互变异构体混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中：
4、r1是(i)氢；(ii)c1-6烷基、c1-6杂烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；(iii)–c(o)r1a、–c(o)or1a、–c(o)nr1br1c、–c(nr1a)nr1br1c；
5、r2、r3、r4和r6分别独立地可以是以下基团之一(i)氢、氘、氰基、卤素或硝基；(ii)c1-6烷基、c1-6杂烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；(iii)–c(o)r1a、–c(o)or1a、–c(o)nr1br1c、–c(o)sr1a、–c(nr1a)nr1br1c、–c(s)r1a、–c(s)or1a、–c(s)nr1br1c、–or1a、–oc(o)r1a、–oc(o)or1a、–oc(o)nr1br1c、–oc(o)sr1a、–oc(nr1a)nr1br1c、–oc(s)r1a、–oc(s)or1a、–oc(s)nr1br1c、–os(o)r1a、–os(o)2r1a、–os(o)nr1br1c、–os(o)2nr1br1c、–nr1br1c、–nr1ac(o)r1d、–nr1ac(o)or1d、–nr1ac(o)nr1br1c、–nr1ac(o)sr1d、–nr1ac(nr1d)nr1br1c、–nr1ac(s)r1d、–nr1ac(s)or1d、–nr1ac(s)nr1br1c、–nr1as(o)r1d、–nr1as(o)2r1d、–nr1as(o)nr1br1c、–nr1as(o)2nr1br1c、–sr1a、–s(o)r1a、–s(o)2r1a、–s(o)nr1br1c、–s(o)2nr1br1c；
6、每个r5独立地是：(i)氘、氰基、卤素基或硝基；(ii)c1-6烷基、c1-6杂烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基，杂芳基或杂环基；(iii)–c(o)r1a、–c(o)or1a、–c(o)nr1br1c、–c(o)sr1a、–c(nr1a)nr1br1c、–c(s)r1a、–c(s)or1a、–c(s)nr1br1c、–s(o)r1a、–s(o)2r1a、–s(o)nr1br1c或–s(o)2nr1br1c；
7、r7是(i)c2-6烷基，c1-6杂烷基，c2-6烯基，c2-6炔基，c3-10环烷基，c6-14芳基，c7-15芳烷基，杂芳基或杂环基或(ii)–or7a、–nr7br7c、–nr7dc(o)r7e、–nr7dc(o)or7e或–nr7dc(o)nr7br7c；
8、每个r6a独立地是：(i)氘、氰基、卤素基团或硝基；(ii)c1-6烷基、c1-6杂烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；(iii)–c(o)r1a、–c(o)or1a、–c(o)nr1br1c、–c(o)sr1a、–c(nr1a)nr1br1c、–c(s)r1a、–c(s)or1a、–c(s)nr1br1c、–or1a、–oc(o)r1a、–oc(o)or1a、–oc(o)nr1br1c、–oc(o)sr1a、–oc(nr1a)nr1br1c、–oc(s)r1a、–oc(s)or1a、–oc(s)nr1br1c、–os(o)r1a、–os(o)2r1a、–os(o)nr1br1c、–os(o)2nr1br1c、–nr1br1c、–nr1ac(o)r1d、–nr1ac(o)or1d、–nr1ac(o)nr1br1c、–nr1ac(o)sr1d、–nr1ac(nr1d)nr1br1c、–nr1ac(s)r1d、–nr1ac(s)or1d、–nr1ac(s)nr1br1c、–nr1as(o)r1d、–nr1as(o)2r1d、–nr1as(o)nr1br1c、–nr1as(o)2nr1br1c、–sr1a、–s(o)r1a、–s(o)2r1a、–s(o)nr1br1c或–s(o)2nr1br1c；
9、r7a可以是c1-6烷基、c1-6杂烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基中的一种；
10、每个r7b和r7c可以分别是氢、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基中的一种；或者r7b和r7c与它们连接的n原子一起形成杂芳基或杂环基；
11、每个r7d和r7e分别独立地为氢、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂环芳基或杂环基；
12、每个r1a、r1b、r1c和r1d分别独立地为氢、氘、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂环芳基或杂环基；
13、其中m为0、1、2或3的整数；n为0、1、2、3或4的整数；
14、其中，每个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环芳基和杂环基可以选配一个或多个，或在一种实施方式中，一个、两个、三个或四个取代基q，其中每个q独立的选自：(a)氘、氰基、卤素、亚胺基、硝基、硝氧基和氧代基；(b)c1-6烷基、c1-6杂烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂环芳基和杂环基，每个都可以进一步被一个或多个取代，在一种实施方式中，一个、两个、三个或四个取代基qa；和(c)–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrbrc、–c(o)sra、–c(nra)nrbrc、–c(s)ra、–c(s)ora、–c(s)nrbrc、–ora、–oc(o)ra、–oc(o)ora、–oc(o)nrbrc、–oc(o)sra、–oc(nra)nrbrc、–oc(s)ra、–oc(s)ora、–oc(s)nrbrc、–op(o)(orb)orc、–os(o)ra、–os(o)2ra、–os(o)nrbrc、–os(o)2nrbrc、–nrbrc、–nrac(o)rd、–nrac(o)ord、–nrac(o)nrbrc、–nrac(o)srd、–nrac(nrd)nrbrc、–nrac(s)rd、–nrac(s)ord、–nrac(s)nrbrc、–nras(o)rd、–nras(o)2rd、–nras(o)nrbrc、–nras(o)2nrbrc、–sra、–s(o)ra、–s(o)2ra、–s(o)nrbrc和–s(o)2nrbrc，在此处，每个ra、rb、rc和rd分别独立地表示为以下之一：(i)氢或氘；(ii)c1-6烷基、c1-6杂烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，每个基团任选地被一个或多个qa取代，在一个实施方式中，一个、两个、三个或四个取代基团qa；(iii)rb和rc与它们所连接的n原子一起形成杂环基，任选地被一个或多个qa取代，在一个实施方式中，一个、两个、三个或四个取代基团qa。
15、其中每个qa独立地选自：(a)氘、氰、卤、亚胺、硝基、硝氧基和羰基；(b)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，和(c)–c(o)re、–c(o)ore、–c(o)nrfrg、–c(o)sre、–c(nre)nrfrg、–c(s)re、–c(s)ore、–c(s)nrfrg、–ore、–oc(o)re、–oc(o)ore、–oc(o)nrfrg、–oc(o)sre、–oc(nre)nrfrg、–oc(s)re、–oc(s)ore、–oc(s)nrfrg、–op(o)(orf)org、–os(o)re、–os(o)2re、–os(o)nrfrg、–os(o)2nrfrg、–nrfrg、–nrec(o)rh、–nrec(o)orf、–nrec(o)nrfrg、–nrec(o)srf、–nrec(nrh)nrfrg、–nrec(s)rh、–nrec(s)orf、–nrec(s)nrfrg、–nres(o)rh、–nres(o)2rh、–nres(o)nrfrg、–nres(o)2nrfrg、–sre、–s(o)re、–s(o)2re、–s(o)nrfrg和–s(o)2nrfrg；其中每个re、rf、rg和rh独立地是(i)氢或氘；(ii)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)rf和rg与它们连接的n原子一起形成杂环基。
16、本技术提供了一种药物组合物，其包含化合物式(i)或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或两种以上非对映异构体混合物、互变异构体或两种或两种以上互变异构体混合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；药学上可接受的赋形剂。
17、并且本技术还提供了一种治疗、预防或缓解受试者中由细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)介导的一种或多种症状的病症、疾病或病况的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的化合物式(i)或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或两种以上非对映异构体混合物、互变异构体或两种或两种以上互变异构体混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
18、此外，本技术还提供了一种治疗、预防或缓解受试者中由化疗引起的胃肠道副作用的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的化合物式(i)或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或两种以上非对映异构体混合物、互变异构体或两种或两种以上互变异构体混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
19、本技术还提供了一种治疗、预防或缓解受试者中由化疗引起的腹泻的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的化合物式(i)或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或两种以上非对映异构体混合物、互变异构体或两种或两种以上互变异构体混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
20、本技术提供一种抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)活性的方法，包括用式(i)的化合物或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或两种以上的非对映异构体的混合物、互变异构体或两种或两种以上的互变异构体混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药与cdk接触。
1.式(i)所示的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述r7是(i)c2-6烷基、杂芳基或杂环基，各自任选地被一个或多个取代基q取代；或(ii)-or7a、-nr7br7c、-nr7dc(o)r7e、-nr7dc(o)or7e或-nr7dc(o)nr7br7c。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述r7是c2-6烷基、单环杂芳基或单环杂环基，各自任选地被一个或多个取代基q取代。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述r7是乙基、异丙基、咪唑-1-基、2-氨基咪唑-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、5-(羟甲基)-2-氧代恶唑烷-3-
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有式(ii)的结构：
6.根据权利要求1或5所述的化合物，其中所述r7b和r7c各自独立地是氢或c1-6烷基，任选地被一个或多个取代基q取代。
7.根据权利要求1、5或6所述的化合物，其中所述r7b和r 7c各自独立地是氢、甲基、羟基羰基甲基、乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、丙基、异丙基或1-(羟基羰基)-2-甲基丙基。
8.根据权利要求1或5所述的化合物，其中所述r7b和r7c与它们所连接的n原子一起形成杂芳基或杂环基，各自任选地被一个或多个取代基q取代。
9.根据权利要求1、5或8所述的化合物，其中所述r7b和r7c与它们所连接的n原子一起形成单环杂芳基或单环杂环基，各自任选地被一个或多个取代基q取代。
10.根据权利要求1、5、8和9中任一项所述的化合物，其中r7b和r7c与它们所连接的n原子一起形成咪唑-1-基、2-氨基咪唑-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、2-氧代-5-(羟甲基)恶唑烷-3-基、2-(羟甲基)哌啶-1-基或吗啉-4-基。
11.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有式(iii)的结构：
12.根据权利要求1或11所述的化合物，其中所述r7d是氢。
13.根据权利要求1、11或12所述的化合物，其中所述r7e是c1-6烷基、c3-10环烷基或杂环基，各自任选地被一个或多个取代基q取代。
14.根据权利要求1和11-13中任一项所述的化合物，其中所述r7e是c1-6烷基，任选地被一个或多个取代基q取代。
15.根据权利要求1和11-13中任一项所述的化合物，其中所述r7e是c3-10环烷基，任选地被一个或多个取代基q取代。
16.根据权利要求1、11-13和15中任一项所述的化合物，其中所述r7e是单环c3-10环烷基，任选地被一个或多个取代基q取代。
17.根据权利要求1和11-13中任一项所述的化合物，其中所述r7e是杂环基，任选地被一个或多个取代基q取代。
18.根据权利要求1、11-13和17中任一项所述的化合物，其中所述r7e是单环杂环基，任选地被一个或多个取代基q取代。
19.根据权利要求1、11-13、17和18中任一项所述的化合物，其中所述r7e是5元或6元杂环基，各自任选地被一个、两个或三个取代基q取代。
20.根据权利要求1和11-13中任一项所述的化合物，其中所述r7e是甲基、乙基、丙基、戊基、环丙基、环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，各自任选地被一个、两个或三个取代基q取代。
21.根据权利要求1、11-13和20中任一项所述的化合物，其中r7e是甲基、氨基甲基、乙基、1-氨基乙基、1-氨基-2-(咪唑-4-基)乙基、丙基、异丙基、1-氨基-丙基、1-氨基-2-甲基丙基、1,5-二氨基戊基、环丙基、环丁基、吡咯烷-2-基、四氢呋喃-2-基或四氢吡喃-4-基。
22.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有式(iv)的结构：
23.据权利要求1或22所述的化合物，其中所述r7d是氢。
24.根据权利要求1、22或23所述的化合物，其中所述r7e是c1-6烷基、c3-10环烷基或杂环基，各自任选地被一个或多个取代基q取代。
25.根据权利要求1和22-24中任一项所述的化合物，其中所述r7e是c1-6烷基，任选地被一个或多个取代基q取代。
26.根据权利要求1和22-25中任一项所述的化合物，其中所述r7e是c1-6烷基，任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中每个取代基是独立的-c(o)or1a、-or1a、-oc(o)r1a、-nr1br1c或-nr1ac(o)r1d。
27.根据权利要求1和22-26中任一项所述的化合物，其中所述r7e是c1-6烷基，被-nr1ac(o)r1d取代。
28.根据权利要求1和22-27中任一项所述的化合物，其中r7e是c1-6烷基，被胺基酰胺基取代。
29.根据权利要求1和22-27中任一项所述的化合物，其中r7e是乙基，2-位被胺基酰胺基取代。
30.根据权利要求28或29中所述的化合物，其中所述胺基酰胺基是α-胺基-酰胺基。
31.根据权利要求28-30中任一项所述的化合物，其中所述胺基酰胺基是氨基乙酰胺基、2-氨基丙酰胺基、2-氨基-3-苯基丙酰胺基、2-氨基-3-(4-羟基-苯基)丙酰胺基、2-氨基-3-(咪唑-4-基)丙酰胺基、2-氨基-3-(吲哚-3-基)丙酰胺基、2-氨基-3-(羟基羰基)丙酰胺基、2-氨基-3-(氨基羰基)丙酰胺基、2-氨基-3-羟基丙酰胺基、2-氨基-3-巯基丙酰胺基、2-氨基-3-甲基丁酰胺基、2-氨基-3-羟基丁酰胺基、2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺基、2-氨基-4-羟基-羰基丁酰胺基、2-氨基-4-(氨基羰基)丁酰胺基、2-氨基-3-甲基戊酰胺基、2-氨基-4-甲基戊酰胺基、2,6-二氨基己酰胺基、2-氨基-5-胍基戊酰胺基或吡咯啉-2-基甲酰胺基。
32.根据权利要求1和22-24中任一项所述的化合物，其中所述r7e是甲基、羟基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、2-氨基乙基、2-乙酰胺基乙基、2-(2-氨基乙酰胺基)乙基、(r)-2-(2-氨基丙酰胺基)乙基、(s)-2-(2-氨基-3-羟基丙酰胺基)乙基、(s)-2-(2-氨基-3-甲基-丁酰胺基)乙基、(s)-2-(2-氨基-4-)(甲硫基)丁酰胺基)乙基、(s)-2-(2-氨基-4-甲基-戊酰胺基)乙基、(s)-2-(吡咯烷-2-基酰胺基)乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基或四氢吡喃-4-基。
33.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有式(v)的结构：
34.根据权利要求1或33中所述的化合物，其中所述r7d是氢。
35.根据权利要求1、33或34中所述的化合物，其中所述r7b是氢。
36.据权利要求1和33-35中任一项所述的化合物，其中所述r7c是c1-6烷基，任选地被一个或多个取代基q取代。
37.根据权利要求1和33-36中任一项所述的化合物，其中所述r7c是异丙基。
38.根据权利要求1或2中所述的化合物，其具有式(vi)的结构：
39.根据权利要求38中所述的化合物，其中所述r7a是c1-6烷基、c3-10环烷基或c6-14芳基，各自任选地被一个或多个取代基q取代。
40.根据权利要求38或39中所述的化合物，其中所述r7a是c1-6烷基，任选地被一个、两个或三个取代基q取代。
41.根据权利要求38或39中所述的化合物，其中所述r7a是c3-10环烷基，任选地被一个、两个或三个取代基q取代。
42.根据权利要求38、39或41中所述的化合物，其中所述r7a是单环c3-10环烷基，任选地被一个、两个或三个取代基q取代。
43.根据权利要求38或39中所述的化合物，其中所述r7a是c6-14芳基，任选地被一个、两个或三个取代基q取代。
44.根据权利要求38或39中所述的化合物，其中所述r7a是甲基、乙基、丙基、环戊基或苯基，各自任选地被一个、两个或三个取代基q取代。
45.根据权利要求38、39或44中所述的化合物，其中所述r7a是新戊酰氧基甲基、苯甲酰氧基甲基、异丙基、环戊基或4-甲基苯基。
46.根据权利要求1-45中任一项所述的化合物，其中所述r1是c1-6烷基或c3-10环烷基，各自任选地被一个或多个取代基q取代。
47.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物，其中所述r1是c3-10环烷基，任选地被一个或多个取代基q取代。
48.根据权利要求1-47任一项所述的化合物，其中所述r1是单环c3-10环烷基，任选地被一个、两个或三个取代基q取代。
49.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物，其中所述r1是异丙基、环戊基或环己基。
50.根据权利要求1-49中任一项所述的化合物，其中所述r1是环戊基。
51.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中r2是(i)卤素；(ii)c1-6烷基或c6-14芳基，各自任选地被一个或多个取代基q取代；或(iii)-c(o)r1a、-c(o)or1a、-or1a或-nr1br1c。
52.根据权利要求1-51中任一项所述的化合物，其中所述r2是-c(o)r1a。
53.根据权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中所述r2是-c(o)-c1-6烷基，任选地被一个或多个取代基q取代。
54.根据权利要求1-51中任一项所述的化合物，其中所述r2是氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、羟甲基、乙氧基甲基、苄基、乙酰基、羟基羰基、乙氧基羰基、2-乙氧基乙氧基或氨基。
55.根据权利要求1-54中任一项所述的化合物，其中所述r2是乙酰基。
56.根据权利要求1-55中任一项所述的化合物，其中所述r3是氢或c1-6烷基，任选地被一个或多个取代基q取代。
57.根据权利要求1-56中任一项所述的化合物，其中所述r3是甲基。
58.根据权利要求1-57中任一项所述的化合物，其中所述r4是氢。
59.根据权利要求1-58中任一项所述的化合物，其中m是1的整数。
60.根据权利要求1-59中任一项所述的化合物，其中所述r5是卤素或c1-6烷基，任选地被一个、两个或三个取代基q取代。
61.根据权利要求1-60中任一项所述的化合物，其中r5是氟、氯、甲基或乙基。
62.据权利要求1-58中任一项所述的化合物，其中m是0的整数。
63.根据权利要求1-62中任一项所述的化合物，其中所述r6是氢或c1-6烷基，任选地被一个、两个或三个取代基q取代。
64.根据权利要求1-63中任一项所述的化合物，其中所述r6是氢。
65.根据权利要求1-63中任一项所述的化合物，其中所述r6是甲基。
66.据权利要求1-65中任一项所述的化合物，其中n是0的整数。
67.根据权利要求1中所述的化合物，其中所述化合物是：
68.一种药物组合物，其包含权利要求1-67中任一项所述的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物；和药学上可接受的赋形剂。
69.根据权利要求68中所述的药物组合物，其中所述组合物为口服剂型。
70.一种治疗、预防或缓解受试者中由cdk介导的病症、疾病或病况的一种或多种症状的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-67中任一项所述的化合物或权利要求68或69所述的药物组合物。
71.根据权利要求70中所述的方法，其中所述病症、疾病或病况是化疗引起的胃肠道副作用。
72.一种预防或缓解受试者化疗引起的胃肠道副作用的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-67中任一项所述的化合物或权利要求68或69所述的药物组合物。
73.根据权利要求71或72所述的方法，其中所述化疗引起的胃肠道副作用是由喜树碱或氟尿嘧啶引起的。
74.根据权利要求71-73中任一项所述的方法，其中所述化疗引起的胃肠道副作用是由氟尿嘧啶或伊立替康引起的。
75.根据权利要求71-74中任一项所述的方法，其中所述化疗引起的胃肠道副作用是化疗引起的腹泻或便秘。
76.根据权利要求70-75中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
77.一种抑制cdk活性的方法，包括使cdk与有效量的权利要求1-67中任一项所述的化合物或权利要求68或69所述的药物组合物接触。
