本发明一般涉及在受试者中用于减轻高铁血红蛋白血症或治疗高铁血红蛋白血症的方法及材料。
背景技术：
1、高铁血红蛋白血症是一种罕见病症，与血红素的二价铁氧化成高铁血红蛋白的三价铁有关(参见“iolascon,achille等人“recommendations for diagnosis andtreatment of methemoglobinemia.”american journal of hematology(2021)96:1666-1678.”)。
2、铁以三价铁[fe3+]状态的存在导致变构变化，使氧不可逆地结合。四聚体中相应的铁-球蛋白使hb的氧解离曲线向左移动。此移动导致亚铁对氧的亲和力提高，从而削弱向组织中的氧释放，导致缺氧，即所谓的“功能性贫血”，但hb不会降低。
3、高铁血红蛋白血症可由遗传或获得性过程引起。获得性形式最常见，主要是由于暴露于直接或间接引起hb氧化的物质。遗传形式是由于cyb5r3基因中的体染色体隐性变异或球蛋白基因中的体染色体显性变异，统称为血红素血症。
4、静脉内注射氯化甲基硫堇鎓(mtc，亚甲蓝)为高铁血红蛋白血症的标准治疗(参见“skold,a.等人“methemoglobinemia.”southern medical journal 2011；104:757-761.”)。甲基硫堇(mt)部分可以氧化的mt+形式(在mtc中)及还原或“无色”形式的氢甲基硫堇(lmt)形式存在(参见“harrington,c.r.等人“cellular models of aggregation-dependent template-directed proteolysis to characterize tau aggregationinhibitors for treatment of alzheimer disease.”journal of biologicalchemistry 2015；290:10862-10875.”)。mt+需要首先转化为lmt以允许吸收、分布及摄取至细胞中(参见“baddeley,tc等人“complex disposition of methylthioninium redoxforms determines efficacy in tau aggregation inhibitor therapy for alzheimer’s disease.”journal of pharmacology and experimental therarapeutics.2015；352:110-118,”及“merker,m.p.等人“pulmonary endothelial thiazine uptake:separationof cell surface reduction fromintracellular reoxidation.”american journal ofphysiology:lung cellular and molecular physiology.1997；272:l673-l680.”)。lmt为血红素作用位点的活性物质，在此它促进电子自lmt转移至fe3+，将其还原为fe2+并将lmt氧化为mt+。lmt经由正在进行的红血球糖酵解持续再生，允许恢复正常的携氧能力(参见“blank,o.等人“interactions of the antimalarial drug methylene blue withmethemoglobin and heme targets in plasmodium falciparum:a physico-biochemicalstudy.”antioxidants and redox signaling.2012；17:544-554”及yubisui,t.等人“reduction of methemoglobin through flavin at the physiological concentrationby nadph-flavin reductase of human erythrocytes.”journal of biochemistry1980；87:1715-1720)。
5、然而，mtc在治疗高铁血红蛋白血症中的作用是矛盾的。例如，mtc实际上会导致获得性高铁血红蛋白血症(参见iolascon 2021，同上)。
6、据报导，亚甲蓝-维生素c-n-乙酰半胱氨酸(mcn)为重症covid-19患者提供益处，此试剂及剂量的一个推定机制为经由高铁血红蛋白的减少(methb)(alamdari,daryoushhamidi等人“application of methylene blue-vitamin c-n-acetyl cysteine fortreatment of critically ill covid-19patients,report of a phase-i clinicaltrial.”european journal of pharmacology 885(2020):173494。
7、wo2021/224146是关于使用氢甲基硫堇及相关盐(在其中称为“lmtx”)作为治疗剂用于减轻受试者的低氧血症。因此，建议这些盐可用于减轻缺氧并治疗病理或其他原因的缺氧。据称其中所公开的作用与任何已知的对methb的作用无关，并且在wo2021/224146中指出，高浓度的lmt(与150-250毫克/天范围内的口服剂量相关)可造成methb的可量测的增加。wo2021/224146中描述的结果表明，高剂量的lmtx化合物在一段时间内系统地增加methb水平(参见wo2021/224146的第3图)，同时仍缓解缺氧。
8、由前述可见，提供可安全且方便地用于治疗高铁血红蛋白血症(亦即降低受试者中的methb水平)的化合物将为本领域提供有用的贡献。
技术实现思路
1、本发明涉及以适当剂量经口递送的“lmtx”化合物(包括lmt)在治疗受试者的高铁血红蛋白血症(亦即减少高铁血红蛋白水平)中的用途。治疗与是否存在缺氧无关并且不依赖于是否存在缺氧。由此提供一种比使用静脉内mtc更方便的治疗高铁血红蛋白血症的方式。
2、此前没有公开口服lmtx用于治疗高铁血红蛋白血症。然而，本发明者的见解为lmt与铁球蛋白的fe3+结合相互作用的性质使得口服治疗在适当剂量下可在转化为铁球蛋白方面提供益处。
3、口服治疗可应用于遗传性或获得性高铁血红蛋白血症。在这些病状中使用具有良好安全性概况的口服治疗的可用性将代表对当前可用治疗选择的有价值的补充。
4、因此，在一方面中，公开一种治疗(或减轻)受试者的高铁血红蛋白血症的方法，该方法包含向该受试者经口施用含甲基硫堇鎓(mt)的化合物，
5、其中该施用向受试者每天提供4mg至60mg mt的每日总口服剂量，任选分成2个或更多个剂量，
6、其中含mt的化合物为下式的lmtx化合物：
7、
8、其中每个hna与hnb(若存在)为可相同或不同的质子酸，
9、且其中p＝1或2；q＝0或1；n＝1或2；(p+q)*n＝2，
10、或其水合物或溶剂合物。
11、***
12、mt的每日总剂量可在8或10或20或20.5或21与50或60mg之间。
13、每日总剂量可为约4、8、12、16、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24mg至大约25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60mg中的任一者。
14、每日总剂量可为约8、12、16、20、20.5、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mg。
15、一示例剂量为10至50mg。
16、另一示例剂量为20或20.5至50mg。
17、另一示例剂量为30至50mg。
18、另一示例剂量为40至50mg。
19、***
20、化合物的每日总剂量可每天两次或每天三次以分剂量施用。
21、如下文所解释，当施用以较大剂量/天分割的mt剂量时，与单次每日给药或每天较少剂量相比，可能需要在所述范围内使用较小的总量。
22、患者可为成年人，并且本文所述的基于群体的剂量是以该为前提的(典型体重为50至70kg)。若需要，则可通过使用受试者体重因子将相应剂量用于落在此范围之外的受试者，其中受试者体重除以60kg以提供个体受试者的倍增因子。
23、***
24、可通过某些标准来表征或选择用于治疗的受试者。
25、用于选择的高铁血红蛋白血症的体征、症状及原因可包括表7中的任一项(参见iolascon2021，同上)：
26、在一个实施方案中，受试者无缺氧或罹患低氧血症。
27、在一个实施方案中，受试者在室内空气下具有大于95％的血氧饱和度水平(spo2)。
28、对于本发明，受试者必须能够呼吸及吞咽，因为治疗有待经口施用。
29、本发明的方法可包含根据上述标准中之一或多项选择受试者的步骤
30、因此，在一些实施方案中，受试者可为已经诊断为患有高铁血红蛋白血症的人，或者其中该方法包含做出该诊断。
31、本发明可用于治疗获得性或遗传性形式的高铁血红蛋白血症。获得性及遗传性形式的高铁血红蛋白血症的例子示于表6中。因此，治疗可针对由药物暴露(例如苯唑吡啶(吡啶)、磺胺甲恶唑、二胺苯砜、苯胺、绿谷隆(monolinuron)、硝酸盐、硝酸甘油、亚硝酸戊酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸钠、苯唑卡因、利多卡因、丙胺卡因或氯胺)引起的高铁血红蛋白血症。
32、在一些实施方案中，遗传性疾病为i型、ii型、iii型或iv型高铁血红蛋白血症，或hbm疾病，或不稳定的血红素。
33、在一些实施方案中，受试者具有大于20％的methb水平。
34、高铁血红蛋白血症症状可视methb形成速度而定。例如，终生患有高铁血红蛋白血症的患者可能有症状，但暴露于药物与毒素的患者突然出现相同程度的高铁血红蛋白血症，他们可能有严重的症状。
35、在一些实施方案中，受试者具有如表7中所述的methb水平。例如，受试者可能有症状，具有大于30％、50％或70％的methb水平。
36、在一些实施方案中，受试者患有急性高铁血红蛋白血症。
37、在一些实施方案中，受试者患有慢性高铁血红蛋白血症。
38、在一些实施方案中，遗传性疾病为体染色体隐性先天性高铁血红蛋白血症。
39、***
40、wo2007/110627公开某些3,7-二氨基-10h-吩噻嗪盐，其作为药物或前药可有效治疗疾病，包括阿尔茨海默氏症及其他疾病，诸如额颞叶痴呆(ftd)，以及一般的病毒性疾病。当就mtc而言时，这些化合物亦呈“还原”或“无色”形式。这些无色-甲基硫堇鎓化合物在其中是称为“lmtx”盐。
41、wo2012/107706描述其他lmtx盐，其性质优于上面列出的lmtx盐，包括无色-甲基硫堇鎓双(氢甲磺酸盐)(lmtm)(who inn名称：氢甲基硫堇)：
42、
43、优选地，lmt化合物为wo2007/110627或wo2012/107706中所述类型的“lmtx”化合物。
44、因此，该化合物可选自下式的化合物或其水合物或溶剂合物：
45、
46、每个hna与hnb(若存在)为可相同或不同的质子酸。
47、“质子酸”意谓水溶液中的质子(h+)供体。因此，在质子酸内，a-或b-为共轭碱。因此，质子酸在水中的ph值小于7(亦即水合氢离子的浓度大于10-7摩尔/升)。
48、在一个实施方案中，盐为具有下式的混合盐，其中ha与hb为不同的单质子酸：
49、
50、然而，盐优选并非混合盐，并且具有下式：
51、
52、其中各hnx为质子酸，诸如二质子酸或单质子酸。
53、在一个实施方案中，盐具有下式，其中h2a为二质子酸：
54、
55、
56、优选地，盐具有下式，其为双单质子酸：
57、
58、可存在于本文所用的lmtx化合物中的质子酸的例子包括：
59、无机酸：氢卤酸(例如hcl、hbr)、硝酸(hno3)、硫酸(h2so4)
60、有机酸：碳酸(h2co3)、乙酸(ch3cooh)、甲磺酸、1,2-乙二磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、对甲苯磺酸，
61、优选的酸为单质子酸，且盐为双(单质子酸)盐。
62、优选的mt聚合物为lmtm：
63、
64、权重因子
65、无水盐具有大约477.6的分子量。基于lmt核心的285.1的分子量，在本发明中使用此mt化合物的权重因子为1.67。“权重因子”意谓纯的含mt化合物的相对重量与它所含mt的重量的比。
66、可计算其他权重因子，例如本文中的mt化合物，并且可由此计算相应的剂量范围。
67、其他示例性lmtx化合物如下。亦显示它们的分子量(无水)及权重因子：
68、
69、
70、本文所述关于mt的剂量因此针对这些含mt化合物进行必要的修改，正如根据其分子量进行调整的那样。
71、累积因子
72、正如本领域技术人员所理解，对于给定的每日剂量，更频繁的给药可导致药物的更大累积。
73、因此，在所主张发明的某些实施方案中，mt化合物的每日总剂量在更频繁地给予时(例如每天两次[bid]或每天三次[tid])可能相对较低，或者当每天一次[qd]给予时更高。
74、治疗及预防
75、如本文在治疗病状的背景下所用，术语“治疗”一般而言是指治疗及疗法，不管是人类抑或动物(例如，在兽医应用中)，其中达成一些所需治疗效果(例如，该病状的进展的抑制)，且包括进展速率的降低、进展速率的停止、该病状的衰退、该病状的改善及该病状的治愈。
76、如本文所用，术语“治疗有效量”是指本发明化合物或包含该化合物的材料、组合物或剂型的彼量，当根据所需治疗方案施用时，该量有效用于产生一些所需治疗效果，与合理效益/风险比率相称。本发明者已经证明，对于本发明的疾病，mt化合物的治疗有效量可比本领域迄今所了解的低得多。
77、本发明亦包括作为预防措施的治疗。
78、如本文所用，术语“预防有效量”是指本发明化合物或包含该化合物的材料、组合物或剂型的彼量，当根据所需治疗方案施用时，该量有效用于产生一些所需预防效果，与合理效益/风险比率相称。
79、在本说明书上下文中，“预防”不应理解为限定完全成功，亦即完全保护或完全预防。相反，本上下文中的预防是指在病状出现之前或在该种病状恶化之前施用的措施，目的为通过帮助延迟、减轻或避免该特定病状来保持健康。
80、***
81、术语“治疗”包括“组合”治疗及疗法，其中两种或更多种治疗或疗法例如顺序或同时组合。它们可为对症治疗或疾病缓解治疗。
82、具体的组合将由医师自行决定。
83、在组合治疗中，试剂(亦即，如本文所述的mt化合物加上一种或多种其他试剂)可同时或顺序施用，并且可以个体不同的剂量方案且经由不同途径施用。例如，当顺序施用时，可以紧密间隔(例如，在5-10分钟的时间段内)或以更长的间隔(例如，相隔1、2、3、4或更多个小时，或在需要时，相隔甚至更长的时间段)施用试剂，精确的剂量方案与治疗剂的特性相称。
84、在其他实施方案中，治疗为“单一疗法”，亦即含mt化合物不与另一种活性剂组合(在以上讨论的含义内)使用。
85、***
86、对于高铁血红蛋白血症的治疗，基于本文所述的mt化合物的治疗方案将优选延长适合于疾病及症状的持续时间段。具体持续时间将由医师决定。
87、例如，治疗的持续时间可为：
88、1至14，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天。
89、1至4，例如1、2、3或4周。
90、在所有情况下，治疗持续时间通常取决于医师的建议及审查。
91、***
92、本发明的mt化合物或包含其的药物组合物可经口(或经由鼻胃管)向受试者/患者的胃施用。
93、通常，在本发明的实践中，化合物将作为包含化合物及药学上可接受的载剂或稀释剂的组合物施用。
94、在一些实施方案中，组合物为药物组合物(例如调配物、制剂、药物)，其包含本文所述的化合物及药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。
95、如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理医学判断的范畴内合适与相关受试者(例如，人类)组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比率相称的化合物、成分、材料、组合物、剂型等。各载剂、稀释剂、赋形剂等在与该调配物的其他成分可兼容的意义上亦必须为“可接受的”。
96、在一些实施方案中，该组合物为药物组合物，其包含至少一种如本文所述的化合物以及一种或多种本领域技术人员熟知的其他药学上可接受的成分，包括但不限于药学上可接受的载剂、稀释剂、赋形剂、佐剂、填充剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如润湿剂)、掩蔽剂、着色剂、调味剂及甜味剂。
97、在一些实施方案中，该组合物进一步包含其他活性剂，例如，其他治疗剂或预防剂。
98、合适的载剂、稀释剂、赋形剂等可见于标准药物教科书中。参见，例如handbook ofpharmaceutical additives,第2版(m.ash及i.ash编),2001(synapse informationresources,inc.,endicott,new york,usa),remington's pharmaceutical sciences,第20版,pub.lippincott,williams&wilkins,2000；以及handbook of pharmaceuticalexcipients,第2版,1994。
99、本发明的一个方面利用一种剂量单位(例如，药物片剂或胶囊)，其包含如本文所述的mt化合物(例如，通过如本文所述的方法获得或可通过如本文所述的方法获得；具有如本文所述的纯度；等)及药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。
100、“mt化合物”虽然可以相对较低量存在，但其为剂量单位的活性剂，换言之，旨在对高铁血红蛋白血症具有治疗或预防作用。相反，剂量单位中的其他成分将没有治疗活性，例如载剂、稀释剂或赋形剂。
101、因此，优选地，剂量单位中将没有其他活性成分，除了与本文所述的组合治疗相关的以外，没有其他试剂旨在对该剂量单位旨在用于的病症具有治疗或预防作用。
102、在一些实施方案中，剂量单位为片剂。
103、在一些实施方案中，剂量单位为胶囊。
104、在一些实施方案中，该胶囊为明胶胶囊。
105、在一些实施方案中，该胶囊为hpmc(羟丙基甲基纤维素)胶囊。
106、组合物中适当的mt量将视受试者每天服用的频率或一次服用的单位数而定。因此，剂量单位可单独含有少于每日总剂量。
107、示例性剂量单位可含有10、20、30、40、50或60mg的mt。
108、使用本文描述或解释的权重因子，本领域技术人员可以选择适当量的含mt化合物用于口服调配物中。
109、如上所述，lmtm的mt权重因子为1.67。由于使用单一或简单的部分量的活性成分很方便，所以非限制性示例性lmtm剂量单位可包括17mg以提供10mg的lmt或mt等。
110、在一个实施方案中，提供一种剂量单位药物组合物，其包含约17、34、51mg等的lmtm。
111、***
112、本文所述的单位剂量组合物(lmtx化合物加上任选选用的其他成分)可连同它们的使用说明一起在贴有标签的包装中提供。
113、在一个实施方案中，包装为瓶，诸如制药领域所熟知的。典型的瓶可由药典级hdpe(高密度聚乙烯)制成，带有儿童防护的hdpe推锁封口，并含有硅胶干燥剂，以囊袋或罐形式存在。瓶本身可包含标签，并包装在纸板容器中，其中附有使用说明及任选可选的标签的进一步副本。
114、在一个实施方案中，包装或小包为泡罩包装(优选具有铝腔及铝箔的泡罩包装)，因此其实质上不透水。在此情况下，包装可经包装在纸板容器中，在容器上有使用说明及标签。
115、该标签或说明可提供关于治疗高铁血红蛋白血症的信息。
116、治疗方法
117、如上所述，本发明的另一方面涉及一种治疗高铁血红蛋白血症的方法，该方法包含向需要治疗的患者施用预防或治疗有效量的本文所述的化合物，优选以药物组合物的形式。
118、在治疗方法中的用途
119、本发明的另一方面涉及如本文所述的化合物或组合物，其是用于通过疗法治疗人体或动物体的高铁血红蛋白血症的方法。
120、在药物制造中的用途
121、本发明的另一方面涉及如本文所述的mt化合物或组合物在制造用于治疗高铁血红蛋白血症的药物中的用途。
122、在一些实施方案中，药物为组合物，例如，如本文所述的剂量组合物。
123、氧化与还原的mt化合物的混合物
124、在本发明中使用的含lmt化合物可包括氧化的(mt+)化合物作为合成过程中的“杂质”，亦可在合成后氧化(例如，自动氧化)以产生相应的氧化形式。因此，即使并非不可避免的，包含本发明化合物的组合物亦将含有至少一些相应的氧化化合物作为杂质。例如，“lmt”盐可包括高达15％，例如10至15％的mt+盐。
125、当使用混合mt化合物时，可易于使用存在的化合物的分子量因子来计算mt剂量。
126、盐及溶剂合物
127、虽然本文所述的含mt化合物本身为盐，但它们亦可以混合盐的形式(亦即本发明化合物与另一种盐组合)提供。此类混合盐旨在包含在术语“及其药学上可接受的盐”中。除非另外规定，否则对特定化合物的提及亦包括其盐。
128、本发明化合物亦可以溶剂合物或水合物的形式提供。术语“溶剂合物”在本文中以常规含义用于指代溶质(例如，化合物、化合物的盐)与溶剂的复合物。若溶剂为水，则溶剂合物宜称为水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物、五水合物等。除非另有说明，否则对化合物的任何提及亦包括溶剂合物及其任何水合物形式。
129、当然，所述化合物的盐的溶剂合物或水合物亦包括在本发明中。
130、***
131、为了更全面地描述及公开本发明及本发明所属技术的现状，本文引用许多专利及出版物。本文并入的这些参考文献各自以引用的方式全部并入，其引用的程度如同各个别参考文献特别地且个别地以引用的方式并入一般。
132、除非上下文另外要求，否则在本说明书(包括随附权利要求书)通篇，词语“包含(comprise)”及变体(诸如“comprises”及“comprising”)应理解为意指包括所述整数或步骤或者整数或步骤的群，而不排除任何其他整数或步骤或者整数或步骤的群。
133、必须注意，除非上下文另外明确规定，否则说明书及随附权利要求书中使用的单数形式“一”及“该”包括复数参考对象。因此，例如，对“药物载剂”的提及包括两种或更多种此类载剂的混合物，及其类似物。
134、范围在本文中经常表示为自“约”一个特定值和/或至“约”另一个特定值。当表达此范围时，另一个实施方案包括从一个特定值和/或到另一个特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，应理解特定值形成另一个实施方案。
135、本文所包含的任何副标题仅为方便起见，且不应解释为以任何方式限制本公开。
136、现将参照以下非限制性附图及实施例进一步描述本发明。本领域技术人员鉴于此会想到其他实施方案。
137、本文引用的所有参考文献的公开内容，只要其可由本领域技术人员用于实施本发明，特此以交叉引用方式具体并入本文。
1.一种治疗受试者的高铁血红蛋白血症的方法，
2.根据权利要求1所述的方法，其中该每日总剂量为约4、8、12、16、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24mg至大约25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60mg中的任一者。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中该每日总剂量介于8或10或20或20.5或21与50或55或60mg之间。
4.根据权利要求1所述的方法，其中该每日总剂量为约8、12、16、20、20.5、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54或55mg。
5.根据权利要求1所述的方法，其中该每日总剂量为10至50mg。
6.根据权利要求1所述的方法，其中该每日总剂量为20.5至50mg。
7.根据权利要求1所述的方法，其中该每日总剂量为40至50mg。
8.根据权利要求1所述的方法，其中该每日总剂量为约4、8、12或16mg。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中该化合物的每日总剂量每天两次或每天三次以分剂量施用。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中该受试者表达出表7中所示的体征或症状，但其中该受试者任选
11.根据权利要求10所述的方法，包含根据该体征或症状和/或表6中所示基因的基因测试选择受试者的步骤。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中该高铁血红蛋白血症为获得性的，且任选地该受试者具有>30％、>50％或>70％的高铁血红蛋白水平。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中该高铁血红蛋白血症为遗传性的，且任选地该受试者具有>30％、>50％或>70％的高铁血红蛋白水平。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中该含mt化合物具有下式，其中ha与hb为不同的单质子酸：
15.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中该含mt化合物具有下式：
16.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中该含mt化合物具有下式且h2a为二质子酸：
17.根据权利要求15所述的方法，其中该含mt化合物具有下式且为双-单质子酸：
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中该质子酸或各质子酸为无机酸。
19.根据权利要求18所述的方法，其中各质子酸为氢卤酸。
20.根据权利要求18所述的方法，其中该质子酸或各质子酸是选自hcl；hbr；hno3；
21.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中该质子酸或各质子酸是有机酸。
22.根据权利要求21所述的方法，其中该质子酸或各质子酸是选自h2co3；ch3cooh；
23.根据权利要求1至17或权利要求22中任一项所述的方法，其中该含mt化合物为lmtm：
24.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中该含mt化合物选自由以下组成的列表：
25.根据权利要求1至24中任一项所述的含mt化合物，用于根据权利要求1至24中任一项所述的治疗方法中。
26.根据权利要求1至24中任一项所述的含mt化合物在制造用于根据权利要求1至24中任一项所述的治疗方法中的药物的用途。
