本发明涉及药物化学领域，特别是涉及一种肌球蛋白抑制剂及其制备方法。
背景技术：
1、肥厚型心肌病(hcm)是一种原因不明的心肌疾病，特征为心室壁呈不对称性肥厚，常侵及室间隔，心室内腔变小，左心室血液充盈受阻，左心室舒张期顺应性下降。根据左心室流出道有无梗阻分为梗阻性及非梗阻性肥厚型心肌病，可能与遗传等有关。肥厚型心肌病有猝死风险，是运动性猝死的原因之一。此外，hcm也是猫最常见的心脏疾病之一，其中美国短毛猫、波斯猫、缅因猫等品种的猫发病率较高，可导致猫的猝死。
2、肥厚型心肌病的病因尚不清楚，目前认为遗传因素是主要原因，其依据是本病有明显的家族性发病倾向，常合并其他先天性心血管畸形，有些患者出生时即有本病，本病患者中可见到hla抗原的遗传基因型。家族性病例以常染色体显性遗传形式传递，发病的型式可是无症状的心肌不对称性肥厚，也可有典型的梗阻症状。大约50％～55％的肥厚型心肌病患者有家族史，属于常染色体显性遗传病。肥厚型心肌病的遗传学说已被公认，且认为与组织相容抗原系统有密切关系。肥厚型心肌病患者的hla-drw4，ag，b5抗原的检出率明显增加。1995年世界卫生组织和国际心脏协会心脏命名及分类专题委员会明确指出，是肌节收缩蛋白的基因突变导致了家族性肥厚型心肌病。
3、hcm相关基因突变可通过改变心肌收缩力、影响心肌细胞对钙离子的敏感性、影响心肌细胞能量代谢等方式来引起心肌重构，心肌纤维排列紊乱及形态异常，心肌细胞代偿性增生肥大。
4、肌球蛋白和肌动蛋白是心肌收缩的物质基础，肌球蛋白横桥周期性地与肌动蛋白结合、解离，驱动肌丝滑动，导致心肌收缩。肌球蛋白具有atp酶活性，通过水解atp为心肌收缩提供动力。肌球蛋白变异会导致肌球蛋白与肌动蛋白结合时间延长，左心室心肌过度收缩和舒张受损，导致左心室心肌肥大、纤维化，引发hcm。抑制肌球蛋白atp酶可以产生负性肌力效应，缓解因左心室心肌过度收缩所致心肌肥大等病理改变。
5、目前，hcm的治疗方法主要有药物及非药物治疗，可通过降低心肌收缩力，减轻流出道狭窄，改善心脏舒张功能。非药物治疗主要包括室间隔消融治疗及室间隔肥厚切除手术等。药物治疗包括β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、丙吡胺等。上述药物以改善症状为主，无法针对病因，延缓心肌肥厚进展，也不改变预后，治疗效果有限。临床仍缺乏针对hcm的理想治疗方法。
6、myk-461是一种新型的肌球蛋白变构抑制剂，可抑制hcm所致心肌过度收缩，缓解左室流出道梗阻。但体内消除缓慢，药物在体内停留时间过长，不便于快速调节剂量。因此，开发新的活性更好，药代动力学更好的肌球蛋白抑制剂具有重要的临床价值和意义。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一种新的化合物，用作心肌肌球蛋白atp酶的抑制剂，治疗肥厚性心肌病或具有与肥厚性心肌病相关的一个或多个病理生理学特征的心脏疾病。
2、在本发明的第一方面，提供了式i所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
3、
4、其中，
5、q选自
6、r1选自h、卤素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c3-c8环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳基和5～10元杂芳基，所述c1-c6烷基、c2-c6烯基、c3-c8环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳基和5～10元杂芳基任选的被一个或多个ra取代；所述ra选自下列的取代基：h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基；当ra为多个时，所述ra相同或者不相同；
7、r2选自h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧代、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6卤代烷氧基，所述c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6卤代烷氧基任选的被一个或多个rb取代；所述rb选自下列的取代基：h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、c1-c6烷基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基；当rb为多个时，所述rb相同或者不相同；
8、r3选自h和c1-c6烷基；
9、m、n和t分别为1、2或3。
10、在本发明的第二方面，提供了式ii-1所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
11、
12、其中，r1、r2、n和t的定义如本发明第一方面所述。
13、在本发明的第三方面，提供了式ii-2所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
14、
15、其中，r1、r2、r3、n和t的定义如本发明第一方面所述。
16、在本发明中，所述的如式i所示的化合物中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述。
17、在本发明一优选实施方案中，r1选自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c3-c8环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳基和5～10元杂芳基，所述c1-c6烷基、c2-c6烯基、c3-c8环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳基和5～10元杂芳基任选的被1、2或3个ra取代；所述ra选自下列的取代基：h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、c1-c3烷基、c2-c4烯基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基、c1-c3卤代烷氧基；当ra为多个时，所述ra相同或者不相同。
18、在本发明一优选实施方案中，r1选自c1-c3烷基、c2-c4烯基、c3-c6环烷基、3～8元杂环烷基、5～8元芳基和5～8元杂芳基，所述c1-c3烷基、c2-c4烯基、c3-c6环烷基、3～8元杂环烷基、5～8元芳基和5～8元杂芳基任选的被1个ra取代；所述ra选自下列的取代基：h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、c1-c3烷基、c2-c4烯基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基、c1-c3卤代烷氧基。
19、在本发明一优选实施方案中，r1选自c1-c6烷基、c3-c6环烷基、被c1-c6烷基取代的c3-c6环烷基、4～6元杂环烷基、5～6元芳基、5～6元杂芳基、被c1-c6烷基取代的5～6元芳基、被c1-c6烷基取代的5～6元杂芳基；
20、在本发明一优选实施方案中，r1选自
21、在本发明一优选实施方案中，r2选自h、f、cl、br、羟基、氨基、硝基、氰基、氧代、甲基、甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。
22、在本发明一优选实施方案中，r3选自h和c1-c3烷基。
23、在本发明一优选实施方案中，所述的嘧啶二酮类衍生物选自下列任一化合物：
24、
25、
26、在本发明的第四方面，提供一种本发明第二方面式ii-1所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的制备方法，包括步骤：
27、
28、其中，r1、r2、n和t的定义如本发明第二方面所述。
29、在本发明的第五方面，提供一种本发明第二方面式ii-1所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的制备方法，包括步骤：
30、
31、其中，r1、r2、n和t的定义如本发明第二方面所述。
32、在本发明的第六方面，提供一种本发明第三方面式ii-2所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的制备方法，包括步骤：
33、
34、其中，r1、r2、r3、n和t的定义如本发明第三方面所述。
35、在本发明的第七方面，提供一种本发明第三方面式ii-2所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的制备方法，包括步骤：
36、
37、其中，r1、r2、r3、n和t的定义如本发明第三方面所述。
38、在本发明的第八方面，提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括：如本发明第一方面或第二方面中所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体。
39、在本发明的第九方面，提供了如本发明第一方面或第二方面中所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药在药物制备中的用途，或本发明第八方面所述的药物组合物在药物制备中的用途，所述用途包括：用于治疗心脏舒张和/或收缩功能缺陷，更优选用于治疗与左心室肥大和/或舒张期功能障碍相关心脏疾病，进一步优选用于治疗肥厚型心肌病。
40、本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
41、术语和定义
42、除非另有说明，本技术说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本技术说明书记载的范围内。
43、除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。
44、应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本技术中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
45、除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、nmr、ir和uv/vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
46、当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，ch2o等同于och2。如本文所用，表示基团的连接位点。如本文所用，“r1”、“r1”和“r1”的含义相同，可相互替换。对于r2等其它其他符号，类似定义的含义相同。
47、本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本技术中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
48、除前述以外，当用于本技术的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
49、在本技术中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。
50、在本技术中，术语“盐”或“药学上可接受的盐”，包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
51、术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
52、术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。
53、依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀d和l或r和s来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀d和l或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。
54、当将本发明式中与手性碳的键描写直成线时，应当理解为，手性碳的(r)和(s)两种构型和由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键和直形虚线键表示立体中心的相对构型。
55、术语“溶剂化物”指本发明化合物或其盐包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂，当溶剂为水时，则为水合物。
56、术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。
57、本技术说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被理解为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“1～6的整数”应当理解为记载了0、1、2、3、4、5和6的每一个整数。当该数值范围被理解为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“1～10的数”应当被理解为不仅记载了1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
58、在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至6个碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。例如“c1-c6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基和己基。术语“c1-c3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述c1-3烷基包括c1-c2烷基和c2-c3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。c1-c3烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基等。
59、在单独或作为其他取代基一部分时，术语“c1-c6卤代烷基”是指如上所述的烷基，其中，任意数量(至少一个)的附接到烷基链的氢原子被氟、氯、溴或碘替代。
60、在单独或作为其他取代基一部分时，术语“环烷基”是指一种环状烷基。术语“m-n元环烷基”或者“cm-n环烷基”应理解为表示具有m至n个原子的饱和、不饱和或部分饱和的碳环。例如，“3-8元环烷基”或者“c3-c8环烷基”包括c3-6、c3-5、c4-8、c4-6、c4-5、c5-8或c5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。c3-8环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷等。术语“环烷基”可以和术语“碳环基”交换使用。
61、在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂环烷基”是指其中一个或多个(在一些实施方案中为1至3个)碳原子被杂原子取代的环烷基，所述杂原子例如但不限于n、o、s和p。术语“m-n元杂环烷基”或者“cm-n杂环烷基”应理解为表示具有m至n个原子的饱和、不饱和或部分饱和的环，其中杂环原子选自n、o、s、p，优选地选自n、o或s。例如，术语“3-8元杂环烷基”或者“c3-c8杂环烷基”应理解为表示具有3至8个原子的饱和、不饱和或部分饱和的环，其中1、2或3个环原子选自n、o、s、p，优选地选自n、o或s。术语“杂环烷基”可以和术语“杂烷环”交换使用。
62、在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳sp2双键的二到四十个碳原子的直链或支链的一价烃基(例如c2-c6烯基，又例如c2-c4烯基)，并且包括具有“顺式”和“反式”取向或者“e”和“z”取向的基团。烯基的实例包括但不限于乙烯基和烯丙基。
63、在单独或作为其他取代基一部分时，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳sp三键的二到四十个碳原子的直链或支链的单价烃基(例如c2-c6炔基，又例如c2-c4炔基)。炔基的实例包括但不限于乙炔基和丙炔基。
64、在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷氧基”是指基团-o-rq，其中，rq为如上文所定义的“烷基”。
65、在本技术中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘；优选氟或氯。
66、如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氰基"表示-cn。
67、如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氨基"表示-nh2。
68、在本技术中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"羟基"表示-oh。
69、在单独或作为其他取代基一部分时，术语“氧代”是指亚甲基上的两个氢被氧取代，也即亚甲基被羰基替代，表示＝o。
70、在本技术中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
71、在本技术中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
72、术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。
73、术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
74、术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
75、术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等。
76、术语“治疗有效量”是指在给予患者时，足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，可由本领域技术人员根据需要进行调整。
77、各步骤的反应，反应温度可因溶剂、起始原料、试剂等适宜选择，反应时间也可因反应温度、溶剂、起始原料、试剂等适宜选择。各步骤反应结束后，目标化合物可按常用方法自反应体系中进行分离、提纯等步骤，如过滤、萃取、重结晶、洗涤、硅胶柱层析等方法。在不影响下一步反应的情况下，目标化合物也可不经过分离、纯化直接进入下一步反应。
78、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
79、有益效果
80、本发明人经过广泛而深入地研究，意外地开发了一种化合物，其是一种心肌球蛋白atp酶小分子抑制剂，可通过抑制心肌肌球蛋白atp酶的活性，减轻心肌力过度收缩引起的心肌肥厚。主要的作用机制是通过抑制pi的释放，稳定肌球蛋白-adp-pi中间体，来降低β-心肌肌球蛋白的atp酶活性，同时还可调节肌球蛋白atp酶循环的其他步骤，减少atp循环的限速步骤(pi的释放)，进而降低atp酶循环的活性。本技术提供的嘧啶二酮类衍生物还会降低肌球蛋白在结合adp状态下释放adp的速率和与肌动蛋白的结合率。
81、本发明提供的式i所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，可以用于治疗心脏舒张和/或收缩功能缺陷，更优选用于治疗与左心室肥大和/或舒张期功能障碍相关心脏疾病，进一步优选用于治疗肥厚型心肌病。
1.一种式i所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
2.根据权利要求1所述的式i所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，其具有式ii-1所示结构：
3.根据权利要求1所述的式i所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，其具有式ii-2所示结构：
4.根据权利要求1所述的式i所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，r1选自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c3-c8环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳基和5～10元杂芳基，所述c1-c6烷基、c2-c6烯基、c3-c8环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳基和5～10元杂芳基任选的被1、2或3个ra取代；所述ra选自下列的取代基：h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、c1-c3烷基、c2-c4烯基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基、c1-c3卤代烷氧基；当ra为多个时，所述ra相同或者不相同；
5.根据权利要求1所述的式i所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，r2选自h、f、cl、br、羟基、氨基、硝基、氰基、氧代、甲基、甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。
6.根据权利要求1所述的式i所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
7.根据权利要求2所述的式i所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的制备方法，其特征在于，所述方法为如下任一方案：
8.根据权利要求3所述的式i所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的制备方法，其特征在于，所述方法为如下任一方案：
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：如权利要求1～6中任一所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体。
10.一种如权利要求1～6中任一所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药在药物制备中的用途，或权利要求9所述的药物组合物在药物制备中的用途，所述用途包括：用于治疗心脏舒张和/或收缩功能缺陷，更优选用于治疗与心室肥大和/或舒张期功能障碍相关心脏疾病，进一步优选用于治疗肥厚型心肌病。
