发明领域本发明涉及用于制备普利多匹定(pridopidine)的工艺和中间体。
背景技术：
0、发明背景
1、普利多匹定，4-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶，是一种在用于hd和als的临床开发中的有效的σ-1受体(s1r)激动剂。最近的数据，包括大鼠的体外结合测定和体内pet成像，表明普利多匹定主要经由σ-1受体(s1r)起作用。与多巴胺d2受体相比，普利多匹定展示出对s1r高100倍至500倍之间的结合亲和力[sahlholm k，arhem p，fuxe k等人，thedopamine stabilizers acr16 and(-)osu6162 display nanomolar affinities at thesigma-1 receptor.mol psychiatry 2013；18:12-14.；sahlholm k,sijbesma jw,maas b等人，pridopidine selectively occupies sigma-1rather than dopamine d2receptors at behaviorally active doses.psychopharmacology(berl).2015；232(18):3443-53]。s1r是一种主要位于线粒体相关膜(mam)处的内质网(er)蛋白，在线粒体相关膜中它调节多种细胞过程，包括钙信号传导、离子通道调节和er应激反应[hayashi t,sutp.sigma-1receptor chaperones at the er-mitochondrion interface regulate ca(2+)signaling and cell survival.cell 2007；3:596-610]。
2、已知s1r激活通过刺激神经元存活、修复和可塑性来促进神经保护[ryskamp d,wuj,geva m等人，the sigma-1receptor mediates the beneficial effects ofpridopidine in a mouse model of huntington disease.neurobiol dis.2016；97(pta):46-59.；geva m,kusko r,soares h等人，pridopidine activates neuroprotectivepathways impaired in huntington disease.hum med gen 2016；25(18):3975-3987]。普利多匹定在由s1r介导的若干种体内和体外hd模型中展示出神经保护性质[ryskamp d,wuj,geva m等人，the sigma-1receptor mediates the beneficial effects ofpridopidine in a mouse model of huntington disease.neurobiol dis.2016；97(pta):46-59.；nguyen l,lucke-wold bp,mookerjee sa等人，role of sigma-1receptors inneurodegenerative diseases.j pharm sci 2015；127:17-29]。
3、普利多匹定及其药学上可接受的盐的合成工艺公开于美国专利号7,923,459、美国专利号10,047,049和美国专利号6,903,120中。
4、本发明涉及用于制备普利多匹定的工艺和中间体。
技术实现思路
0、发明概述
1、在一些实施方案中，本发明涉及由式i的结构表示的化合物：
2、
3、其中a是-sme或-so2me；并且
4、x-是阴离子。
5、在一些实施方案中，本发明涉及用于由式i的化合物来制备普利多匹定(4-[3-(甲基-磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶)及其药学上可接受的盐的工艺。
6、在一些实施方案中，式i的化合物由化合物1的结构表示：
7、
8、其中x-是阴离子。
9、在一些实施方案中，式i的化合物由化合物2的结构表示：
10、
11、其中x-是阴离子。
1.一种由式i的结构表示的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，由化合物1的结构表示：
3.根据权利要求1所述的化合物，由化合物2的结构表示：
4.一种用于制备普利多匹定的工艺，其中所述工艺是经由根据权利要求1-3中任一项所述的中间体化合物。
5.根据权利要求4所述的工艺，其中所述工艺包括将化合物1的吡啶鎓环还原，随后将-sme氧化成-so2me以获得普利多匹定。
6.根据权利要求4所述的工艺，其中所述工艺包括将化合物1的-sme氧化成-so2me，随后将吡啶鎓环还原以获得普利多匹定。
7.根据权利要求4所述的工艺，其中所述工艺包括将化合物2的吡啶鎓环还原以获得普利多匹定。
8.一种用于制备普利多匹定的工艺，其中所述工艺(工艺1)包括：
9.根据权利要求5-8中任一项所述的工艺，其中所述吡啶鎓环的还原包括与pto2和h2(气体)的反应。
10.一种用于制备普利多匹定的工艺，其中所述工艺(工艺2)包括：
11.根据权利要求10所述的工艺，其中用于还原式i的化合物的吡啶鎓环以获得化合物4或化合物5的还原剂包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或在存在pd/c催化剂的情况下的h2(气体)。
12.根据权利要求10所述的工艺，其中还原所述双键以获得哌啶环包括与氢源和催化剂的反应，其中所述催化剂包括第二钯催化剂、铂催化剂或钌催化剂。
13.根据权利要求12所述的工艺，其中所述氢源包括氢气、甲酸或甲酸盐。
14.根据权利要求10所述的工艺，其中所述甲酸盐是甲酸铵。
15.根据权利要求8或权利要求10所述的工艺，其中将-sme氧化成-so2me包括与钨催化氧化剂、过氧化物或其组合反应。
16.根据权利要求15所述的工艺，其中所述钨催化氧化剂是钨酸钠。
17.根据权利要求15所述的工艺，其中所述过氧化物是过氧化钠。
18.一种用于制备式i的化合物的工艺：
19.根据权利要求18所述的工艺，其中所述弱碱包括碳酸钾、磷酸钾、碳酸氢钠、乙醇钠和碳酸铯或其任何组合。
20.根据权利要求18所述的工艺，其中所述钯催化剂是四(三苯基膦)钯(0)(pd(ph3p)4)、乙酸钯(ii)(pd(oac)2)、双(三苯基膦)氯化钯(pd(ph3p)2cl2)或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(pd(cl2)dppf)。
21.根据权利要求15所述的工艺，其中所述丙基部分是1-碘丙烷。
22.一种用于使用式i的化合物的中间体来制备普利多匹定的工艺，
23.根据权利要求4至17中任一项所述的用于制备普利多匹定的工艺，其中式i的化合物根据权利要求18-21中任一项来制备。
