本发明涉及一种药物组合物，其中具体的抗体-药物缀合物和抗-sirpα抗体组合施用，包括向主体组合施用具体的抗体-药物缀合物和抗-sirpα抗体的治疗方法，和/或待与具体的抗体-药物缀合物组合施用的抗-sirpα抗体。
背景技术：
1、sirpα(shps-1)是存在于诸如巨噬细胞、树突细胞和嗜中性粒细胞的中幼粒细胞以及神经胶质细胞中的属于ig超家族的单跨膜分子(非专利文献1)。其胞外区由单个igv结构域和两个igc结构域组成。据报道作为与cd47的连接位置的igv结构域在人中有10个变体(非专利文献2)。另一方面，其细胞内区域含有免疫受体酪氨酸抑制基序(itim)。当itim与cd47结合时，诱导与酪氨酸去磷酸化酶shp-1和shp-2的结合并传递抑制信号。
2、据报道sirpα-cd47相互作用引起生理现象，即，红细胞上的cd47与巨噬细胞上的sirpα结合以传递“不要吃我”的信号，因此可以避免红细胞不必要的吞噬作用(非专利文献3)。同样，在肿瘤微环境下，提示当肿瘤细胞上高表达的cd47与巨噬细胞和树突细胞上的sirpα结合时，吞没肿瘤细胞的吞噬活性受到抑制。当吞噬活性受到抑制时，后来的肿瘤抗原呈递给t细胞以及进一步后来的肿瘤免疫应答将受到抑制。因此，免疫现象，即肿瘤细胞的吞噬作用，被认为是肿瘤抗原进入的检查点。
3、已报道通过由针对作为sirpα的配体的cd47的抗体抑制sirpα-cd47相互作用增强了吞没肿瘤细胞的吞噬活性(非专利文献4)。当抗-sirpα在其中具有将肿瘤细胞吸引至免疫细胞的效应子活性的抗癌抗体组合使用的条件下使用时，已观察到与此相同的现象(非专利文献5和6)。提示在同种异体小鼠携癌模型中使用的抗-cd47抗体不仅诱导抗肿瘤作用，而且还诱导肿瘤免疫(非专利文献7)。如果将抗-sirpα抗体与抗癌抗体组合使用，则预期抗-sirpα抗体产生相同的作用。
4、同时，已经开发了多种针对t细胞上的免疫抑制分子(例如pd-1/pd-l1)的抗体作为免疫检查点抑制剂，并且已经证明了其临床效果(非专利文献8和9)。sirpα-cd47是目前被证实的唯一吞噬作用抑制分子。预期针对所述分子的抑制性抗体有可能充当靶向除t细胞外的目标的新检查点抑制剂，且对于对传统免疫检查点抑制剂抗性的患者广泛发挥作用。
5、到目前为止，在使用抗小鼠sirpα抗体(my-1)且在人伯基特淋巴瘤皮下移植模型中进行的研究中，在与利妥昔单抗的组合使用中已发挥了抗肿瘤作用。在小鼠结肠直肠癌模型中，已证实了在与pd-1抗体组合使用中的抗肿瘤作用(非专利文献5)。在使用不同克隆的抗-msirpα抗体(p84)的研究中，在小鼠肝癌模型中，甚至在与抗-pd-l1抗体和抗-4-1bb抗体组合使用中也已证实了抗肿瘤作用和延长寿命作用。当将相同的肿瘤细胞再次移植到表现出延长寿命作用的小鼠中时，获得了进一步的抗肿瘤作用和延长寿命作用。这提示，通过抑制不同的免疫检查点可以诱导强的肿瘤免疫应答(专利文献1)。这些病例的结果表明，不仅可以通过与具有效应子活性的抗癌抗体组合使用来获得组合作用，如常规预期的，而且可以通过与靶向t细胞的免疫检查点抑制剂组合使用来获得组合作用。如果使用抗人sirpα抗体，则可预期相同的作用。
6、最近，已由不同公司相继报道了关于抗-sirpα抗体的专利(专利文献1、2和3)。在各个文献的实施例中，公开了与各种变体和家族分子(例如sirpβ1、sirpγ)的结合活性中的差异以及抗体igg亚类中的差异。例如，作为igg4pro抗体的ose-172结合sirpαv1和sirpβ1且既不结合sirpαv2也不结合sirpγ；作为igg1n279a抗体的kwar23结合所有10种类型的sirpα变体和家族分子，sirpβ1和sirpγ；且作为igg2抗体的adu-1805结合所有10种类型的sirpα变体和sirpγ。关于哪一种抗体最适合作为药物仍然是未知的。正在进行努力以获得优良的抗体。
7、进一步地，在使用抗-cd47抗体的研究中，已报道不仅与前述抗体药物的组合使用，而且与广泛用作传统soc(标准治疗)的化学疗法和/或放射疗法的组合使用都发挥足够的抗肿瘤作用和/或延长寿命作用。特别地，在与化学疗法的组合使用中，发现当预先施用化疗剂且然后施用抗-cd47抗体时，比同时施用化疗剂和抗-cd47抗体发挥更强的抗肿瘤作用和/或延长寿命作用(非专利文献7)。由此看来，如果以前施用化疗剂，以由此准备其中肿瘤抗原可以容易被吸收的环境，则可以有效增强通过抑制sirpα-cd47相互作用的抗原的吸收(免疫刺激能力)。
8、如上所述，与各种抗肿瘤剂组合使用抗-sirpα抗体可能充当可以诱导进一步的强肿瘤免疫应答的药物。
9、因此预期具有与抗体缀合的具有细胞毒性的药物的抗体-药物缀合物(adc)引起药物在癌细胞内积累并杀死癌细胞，所述抗体的抗原在癌细胞表面表达，并且还与能够细胞内化的抗原结合，且因此可以将药物选择性地递送至癌细胞(非专利文献10至14)。
10、戈沙妥珠单抗(sacituzumab govitecan)是靶向表达trop2的癌细胞的抗体-药物缀合物，且由作为药物的sn-38与其结合的igg1-型抗体形成(非专利文献15)。维泊妥珠单抗(polatuzumab vedotin)是靶向表达cd79b的癌细胞的抗体-药物缀合物，且由作为药物的单甲基澳瑞他汀(monomethyl auristatin)e与其结合的igg1-型抗体形成(非专利文献16)。恩美曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine)是靶向表达her2的癌细胞的抗体-药物缀合物，且由作为药物的dm1与其结合的igg1-型抗体形成(非专利文献15)。维恩妥尤单抗(enfortumab vedotin)是靶向表达柄蛋白-4(nectin-4)的癌细胞的抗体-药物缀合物，且由作为药物的单甲基澳瑞他汀e与其结合的igg1-型抗体形成(非专利文献15)。
11、然而，当上述抗体-药物缀合物与抗-sirpα抗体组合使用时显示优良的组合作用的测试结果或提示这种测试结果的科学依据均尚未向公众公开。
12、引用列表
13、专利文献
14、专利文献1：国际公开no.wo 2017/178653
15、专利文献2：国际公开no.wo 2018/026600
16、专利文献3：国际公开no.wo 2018/190719
17、专利文献4：国际公开no.wo 2020/013170
18、非专利文献
19、非专利文献1：matozaki等人，trends in cell biol.2009(19)2,72-80
20、非专利文献2：takenaka等人，nat immunol.2007(8)12,1313-1323
21、非专利文献3：matozaki等人，trends in cell biol.2009(19)2,72-80
22、非专利文献4：liu等人，plos one,2015(10)9
23、非专利文献5：yanagita等人，jci insight,2017(2)1,1-15
24、非专利文献6：ring等人，pnas,2017(114)49,e10578-e10585
25、非专利文献7：liu等人，nat med.2015(21)10,1209-1215
26、非专利文献8：lee等人，the oncologist,2017(22)11,1392-1399
27、非专利文献9：weinstock等人，clin can res.2017(23)16,4534-4539
28、非专利文献10：ducry,l.等人，bioconjugate chem.(2010)21,5-13。
29、非专利文献11：alley,s.c.等人，current opinion in chemical biology(2010)14,529-537。
30、非专利文献12：damle n.k.expert opin.biol.ther.(2004)4,1445-1452。
31、非专利文献13：senter p.d.等人，nature biotechnology(2012)30,631-637。
32、非专利文献14：howarda.等人，j clin oncol 29：398-405。
33、非专利文献15：khongorzul p.等人，mol.cancer res.(2020)18,3-19。
34、非专利文献16：burke jm.等人，expert rev.clin.pharmacol.(2020)13,1073-1083。
技术实现思路
1、技术问题已证实本发明中使用的抗体-药物缀合物即使作为单一试剂也发挥优良的抗肿瘤作用。然而，需要获得一种治疗方法，其可以通过将抗体-药物缀合物与具有不同作用机制的另一种抗癌剂组合使用以多种方式抑制癌细胞的生长并发挥进一步优良的抗肿瘤作用。
2、本发明的目的是提供一种药物组合物，其中具体的抗体-药物缀合物和抗-sirpα抗体组合施用，包括向主体组合施用具体的抗体-药物缀合物和抗-sirpα抗体的治疗方法，和/或待与具体的抗体-药物缀合物组合施用的抗-sirpα抗体。
3、问题的解决方案
4、作为为了解决上述问题的勤奋研究的结果，本发明人已发现具体的抗体-药物缀合物和抗-sirpα抗体的组合施用表现出优良的组合作用，并完成了本发明。
5、即，本发明提供了下述[1]至[21]：
6、[1]一种药物组合物，其中抗体-药物缀合物和抗-sirpα抗体组合施用，并且所述抗体-药物缀合物为选自戈沙妥珠单抗、维泊妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗的任一种抗体-药物缀合物。
7、[2]根据[1]所述的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物为戈沙妥珠单抗。
8、[3]根据[1]所述的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物为维泊妥珠单抗。
9、[4]根据[1]所述的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物为恩美曲妥珠单抗。
10、[5]根据[1]至[4]中任一项所述的药物组合物，其中所述抗-sirpα抗体为下述抗体(1)至(5)中的任一种：
11、(1)包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由seqid no：1的氨基酸残基20至466组成，所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由seqid no：4的氨基酸残基21至234组成；
12、(2)包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由seqid no：1的氨基酸残基20至466组成，所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由seqid no：5的氨基酸残基21至234组成；
13、(3)包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由seqid no：2的氨基酸残基20至466组成，所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由seqid no：3的氨基酸残基21至234组成；
14、(4)包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由seqid no：2的氨基酸残基20至466组成，所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由seqid no：4的氨基酸残基21至234组成；和
15、(5)根据(1)至(4)中任一项的抗体，其在重链羧基末端缺少赖氨酸残基。
16、[6]根据[1]至[5]中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物和所述抗-sirpα抗体作为活性组分分别包含在不同的制剂中，并同时或在不同时间施用。
17、[7]根据[1]至[6]中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌、食管癌、唾液腺癌、食管胃结合处腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌肉瘤、头和颈癌、肝细胞癌、宫颈癌、脑肿瘤、神经胶质瘤、眼肿瘤、甲状腺癌、胸腺癌、胆囊癌、淋巴瘤、白血病和骨髓增生异常综合征的至少一种。
18、[8]一种治疗方法，包括向需要治疗的主体组合施用抗体-药物缀合物和抗-sirpα抗体，其中所述抗体-药物缀合物为选自戈沙妥珠单抗、维泊妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗的任一种抗体-药物缀合物。
19、[9]根据[8]所述的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物为戈沙妥珠单抗。
20、[10]根据[8]所述的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物为维泊妥珠单抗。
21、[11]根据[8]所述的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物为恩美曲妥珠单抗。
22、[12]根据[8]至[11]中任一项所述的治疗方法，其中所述抗-sirpα抗体为下述抗体(1)至(5)中的任一种：
23、(1)包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由seqid no：1的氨基酸残基20至466组成，所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由seqid no：4的氨基酸残基21至234组成；
24、(2)包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由seqid no：1的氨基酸残基20至466组成，所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由seqid no：5的氨基酸残基21至234组成；
25、(3)包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由seqid no：2的氨基酸残基20至466组成，所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由seqid no：3的氨基酸残基21至234组成；
26、(4)包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由seqidno：2的氨基酸残基20至466组成，所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由seq idno：4的氨基酸残基21至234组成；和
27、(5)根据(1)至(4)中任一项的抗体，其在重链羧基末端缺少赖氨酸残基。
28、[13]根据[8]至[12]中任一项所述的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物和所述抗-sirpα抗体作为活性组分分别包含在不同的制剂中，并同时或在不同时间施用。
29、[14]根据[8]至[13]中任一项所述的治疗方法，其中所述方法用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌、食管癌、唾液腺癌、食管胃结合处腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌肉瘤、头和颈癌、肝细胞癌、宫颈癌、脑肿瘤、神经胶质瘤、眼肿瘤、甲状腺癌、胸腺癌、胆囊癌、淋巴瘤、白血病和骨髓增生异常综合征的至少一种。
30、[15]待与抗体-药物缀合物组合施用的抗-sirpα抗体，其中所述抗体-药物缀合物为选自戈沙妥珠单抗、维泊妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗的任一种抗体-药物缀合物。
31、[16]根据[15]所述的抗-sirpα抗体，其中所述抗体-药物缀合物为戈沙妥珠单抗。
32、[17]根据[15]所述的抗-sirpα抗体，其中所述抗体-药物缀合物为维泊妥珠单抗。
33、[18]根据[15]所述的抗-sirpα抗体，其中所述抗体-药物缀合物为恩美曲妥珠单抗。
34、[19]根据[15]至[18]中任一项所述的抗-sirpα抗体，其中所述抗-sirpα抗体为下述抗体(1)至(5)中的任一种：
35、(1)包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由seqid no：1的氨基酸残基20至466组成，所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由seqid no：4的氨基酸残基21至234组成；
36、(2)包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由seqid no：1的氨基酸残基20至466组成，所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由seqid no：5的氨基酸残基21至234组成；
37、(3)包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由seqid no：2的氨基酸残基20至466组成，所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由seqid no：3的氨基酸残基21至234组成；
38、(4)包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由seqid no：2的氨基酸残基20至466组成，所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由seqid no：4的氨基酸残基21至234组成；和
39、(5)根据(1)至(4)中任一项的抗体，其在重链羧基末端缺少赖氨酸残基。
40、[20]根据[15]至[19]中任一项所述的抗-sirpα抗体，其中所述抗体-药物缀合物和所述抗-sirpα抗体作为活性组分分别包含在不同的制剂中，并同时或在不同时间施用。
41、[21]根据[15]至[20]中任一项所述的抗-sirpα抗体，其中所述抗体用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌、食管癌、唾液腺癌、食管胃结合处腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌肉瘤、头和颈癌、肝细胞癌、宫颈癌、脑肿瘤、神经胶质瘤、眼肿瘤、甲状腺癌、胸腺癌、胆囊癌、淋巴瘤、白血病和骨髓增生异常综合征的至少一种。
42、此外，本发明提供下述[22]和[23]。
43、[22]使用抗-sirpα抗体用于生产用于治疗癌症的药物产品的方法，其中所述抗-sirpα抗体与抗体-药物缀合物组合施用，且所述抗体-药物缀合物为选自戈沙妥珠单抗、维泊妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗的任一种抗体-药物缀合物。
44、[23]使用抗-sirpα抗体用于治疗癌症的方法，其中所述抗-sirpα抗体与抗体-药物缀合物组合施用，且所述抗体-药物缀合物为选自戈沙妥珠单抗、维泊妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗的任一种抗体-药物缀合物。
45、本发明的有利效果
46、本发明可以提供一种药物组合物，其中具体的抗体-药物缀合物和抗-sirpα抗体组合施用，包括向主体组合施用具体的抗体-药物缀合物和抗-sirpα抗体的治疗方法，和/或待与具体的抗体-药物缀合物组合施用的抗-sirpα抗体。
1.一种药物组合物，其中抗体-药物缀合物和抗-sirpα抗体组合施用，并且所述抗体-药物缀合物为选自戈沙妥珠单抗、维泊妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗的任一种抗体-药物缀合物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物为戈沙妥珠单抗。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物为维泊妥珠单抗。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物为恩美曲妥珠单抗。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述抗-sirpα抗体为下述抗体(1)至(5)中的任一种：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物和所述抗-sirpα抗体作为活性成分分别包含在不同的制剂中，并同时或在不同时间施用。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌、食管癌、唾液腺癌、食管胃结合处腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌肉瘤、头和颈癌、肝细胞癌、宫颈癌、脑肿瘤、神经胶质瘤、眼肿瘤、甲状腺癌、胸腺癌、胆囊癌、淋巴瘤、白血病和骨髓增生异常综合征的至少一种。
8.一种治疗方法，包括向需要治疗的主体组合施用抗体-药物缀合物和抗-sirpα抗体，其中所述抗体-药物缀合物为选自戈沙妥珠单抗、维泊妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗的任一种抗体-药物缀合物。
9.根据权利要求8所述的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物为戈沙妥珠单抗。
10.根据权利要求8所述的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物为维泊妥珠单抗。
11.根据权利要求8所述的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物为恩美曲妥珠单抗。
12.根据权利要求8至11中任一项所述的治疗方法，其中所述抗-sirpα抗体为下述抗体(1)至(5)中的任一种：
13.根据权利要求8至12中任一项所述的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物和所述抗-sirpα抗体作为活性组分分别包含在不同的制剂中，并同时或在不同时间施用。
14.根据权利要求8至13中任一项所述的治疗方法，其中所述方法用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌、食管癌、唾液腺癌、食管胃结合处腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌、肉瘤、头和颈癌、肝细胞癌、宫颈癌、脑肿瘤、神经胶质瘤、眼肿瘤、甲状腺癌、胸腺癌、胆囊癌、淋巴瘤、白血病和骨髓增生异常综合征的至少一种。
15.待与抗体-药物缀合物组合施用的抗-sirpα抗体，其中所述抗体-药物缀合物为选自戈沙妥珠单抗、维泊妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗的任一种抗体-药物缀合物。
16.根据权利要求15所述的抗-sirpα抗体，其中所述抗体-药物缀合物为戈沙妥珠单抗。
17.根据权利要求15所述的抗-sirpα抗体，其中所述抗体-药物缀合物为维泊妥珠单抗。
18.根据权利要求15所述的抗-sirpα抗体，其中所述抗体-药物缀合物为恩美曲妥珠单抗。
19.根据权利要求15至18中任一项所述的抗-sirpα抗体，其中所述抗-sirpα抗体为下述抗体(1)至(5)中的任一种：
20.根据权利要求15至19中任一项所述的抗-sirpα抗体，其中所述抗体-药物缀合物和所述抗-sirpα抗体作为活性成分分别包含在不同的制剂中，并同时或在不同时间施用。
21.根据权利要求15至20中任一项所述的抗-sirpα抗体，其用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌、食管癌、唾液腺癌、食管胃结合处腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌肉瘤、头和颈癌、肝细胞癌、宫颈癌、脑肿瘤、神经胶质瘤、眼肿瘤、甲状腺癌、胸腺癌、胆囊癌、淋巴瘤、白血病和骨髓增生异常综合征的至少一种。
