背景技术：
1、dna单股断裂及双股断裂的出现有各种原因，包括细胞暴露于诸如放射性药物的外源性dna损伤剂，或由于包括brca、pten及atr蛋白通路中的基因突变。此类dna断裂系经由多个路径来修复且抑制这些修复路径引起单股及/或双股断裂的累积(例如，parp抑制(parpi)或atm抑制)。
2、现有parp抑制剂是经由parp酶抑制活性的抑制剂及经由染色体内部parp蛋白的捕获(“dna捕获”)两者来起作用。具有brca及/或pten突变的肿瘤细胞对parpi敏感，而atr抑制(atri)导致双股断裂无法修复-且因此造成双股断裂的累积。同样地，atm抑制剂(atmi)或dna-pk抑制剂(dna-pki)或其他dna修复路径会引起细胞中dna损伤的累积增加。肿瘤中的单股或双股dna断裂的增加导致较高细胞死亡。已基于此机制研究dna损伤修复抑制剂(ddri)作为癌症治疗剂。然而，在癌细胞中能够进行ddri单药疗法且亦存在于非癌性体细胞中的突变的存在会产生非所需的正常组织毒性。此外，许多ddri仅在用作单药疗法时展现适当的活体内效力且其用途可受限于在dna修复能力的一些方面中已存在缺陷的癌症类型(例如，用于治疗brca1/2缺陷型癌症的parpi)。
3、因此，需要针对癌症的改良治疗。特定言之，需要提升效力而不增强患者中的毒性。
技术实现思路
1、本发明涵盖以下理解：以组合方式使用dna损伤修复机制的抑制及使dna断裂特异性地靶向癌细胞(而非正常组织)的疗法可产生具有改良效力的较佳疗法。放射性衰变可对构成细胞的生物分子造成直接物理损伤(诸如单股或双股dna断裂)或间接损伤(诸如旁观者效应(by-stander effect)或交叉火力效应(crossfire effect))。将放射性同位素、放射性药物递送至癌细胞的药物提供一种产生具有抗癌治疗作用的dna损伤机制。本发明提供将放射性药物，具体是基于小分子的放射性药物与ddri组合以治疗或改善癌症的方法，该等基于小分子的放射性药物靶向神经调压素受体1(ntsr1)阳性肿瘤且使用锕-225、镥-177或其他适合的放射性核素以靶向癌细胞。
2、更特定言之，本技术提供治疗或改善癌症的方法，该方法包含：
3、(i)向哺乳动物施用放射性药物，其中哺乳动物已接受或正接受dna损伤反应抑制剂(ddri)；
4、(ii)向哺乳动物施用ddri，其中哺乳动物已接受或正接受放射性药物；或
5、(iii)向哺乳动物施用ddri，同时向该哺乳动物施用放射性药物，
6、其中该放射性药物在每次出现时包含与式i化合物螯合的放射性核素：
7、
8、其中
9、r1是选自由氢、甲基及环丙基甲基组成的群组；
10、aa-cooh为选自由2-氨基-2-金刚烷甲酸、环己基甘氨酸及9-氨基-双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸组成的群组的氨基酸；
11、r2是选自由c1-6烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基甲基、卤素、硝基及三氟甲基组成的群组；
12、r3及r4各自独立地选自由氢及c1-4烷基组成的群组；
13、l1为c2-5亚烷基；
14、l2为c2-20亚烷基、c2-20亚杂烷基、(c＝o)o、(c＝o)nr或其组合，r为氢或c1-4烷基；及
15、w为选自由以下组成的群组的螯合剂：dota、dotaga、nota、dtpa、teta、edta、nodaga、nodasa、trita、cdta、bat、dfo及hynic，
16、其中放射性核素是选自由以下组成的群组：64cu、67cu、68ga、90y、149tb、153sm、177lu、211at、212bi、212pb、213bi、223ra、225ac及227th。
17、在一些实施例中，该方法包含向哺乳动物施用ddri，其中哺乳动物已接受或正接受放射性药物。
18、在一些实施例中，该方法包含向哺乳动物施用放射性药物，其中哺乳动物已接受或正接受一或多种ddri。
19、在一些实施例中，该方法包含向哺乳动物施用一或多种ddri，同时向该哺乳动物施用放射性药物。
20、在一些实施例中，螯合剂是选自由dota、dota-ga、nota、noda-ga及noda-sa组成的群组。
21、在一些实施例中，螯合剂是选自由dtpa、edta、cdta、dfo、bat及hynic组成的群组。
22、在一些实施例中，该放射性药物为包含与式i化合物螯合的225ac的225ac放射性药物。例示性225ac放射性药物包含与以下结构(化合物a)螯合的225ac：
23、
24、在一些实施例中，ddri为parp抑制剂。在某些实施例中，parp抑制剂为小分子parp抑制剂。在某些实施例中，小分子parp抑制剂是选自由以下组成的群组：尼帕尼(niparib)、尼拉帕尼(niraparib)、奥拉帕尼(olaparib)、塔拉若帕尼(talazoparib)、帕米帕尼(pamiparib)、卢卡帕尼(樟脑磺酸盐)(rucaparib(camsylate))及维利帕尼(veliparib)或其类似物。在某些实施例中，小分子parp抑制剂为奥拉帕尼或其类似物。
25、在一些实施例中，ddri为atr或atm抑制剂。在某些实施例中，atr或atm抑制剂为小分子atr或atm抑制剂。在某些实施例中，小分子atr或atm抑制剂是选自由以下组成的群组：az20、azd0156、azd1390、azd6738、bay-1895344、ept-46464、m3541、m4344、m6620(先前称为ve-922或vx-970)、nu6027及ve-821或其类似物。在某些实施例中，小分子atr或atm抑制剂为azd1390、bay-1895344或其类似物。
26、在一些实施例中，ddri为dna蛋白激酶(dna-pk)抑制剂、wee1抑制剂、chk1抑制剂或chk2抑制剂。在某些实施例中，ddri为选自由以下组成的群组的dna-pk抑制剂：azd7648、ku-0060648、nu7026、nu7441(ku-57788)、pi-103、pik-75hci、pp121及sf2523或其类似物。在某些实施例中，dna-pk抑制剂为azd7648或其类似物。
27、在一些实施例中，哺乳动物为人类。
28、在一些实施例中，以低于1mbq/kg所述哺乳动物体重的剂量施用该225ac放射性药物。
29、在一些实施例中，以低于250kbq/kg所述哺乳动物体重的剂量施用该225ac放射性药物。
30、在一些实施例中，以低于100kbq/kg所述哺乳动物体重的剂量施用该225ac放射性药物。
31、在一些实施例中，以低于15mbq的单位剂量向该哺乳动物施用该225ac放射性药物。
32、在一些实施例中，以低于10mbq的单位剂量向该哺乳动物施用该225ac放射性药物。
33、在一些实施例中，以低于5mbq的单位剂量向该哺乳动物施用该225ac放射性药物。
34、在一些实施例中，以约5mg/kg至约30mg/kg所述哺乳动物体重的剂量施用该ddri。
35、在一些实施例中，以约25mg/kg所述哺乳动物体重的剂量施用该ddri。
36、在一些实施例中，癌症是选自由以下组成的群组：结肠直肠癌、胰脏导管腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、脑膜瘤、尤文氏肉瘤(ewing's sarcoma)、胸膜间皮瘤、头颈癌、胃肠道间质瘤、子宫平滑肌瘤、肉瘤、肾上腺皮质癌、神经内分泌癌、多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病及皮肤t细胞淋巴瘤。
37、在一些实施例中，该癌症为结肠直肠癌或胰脏导管腺癌。
38、在一些实施例中，该施用使得肿瘤体积减小、肿瘤体积稳定或肿瘤体积增大的速率减小。
39、在一些实施例中，该施用导致复发或转移的发生率降低。
40、在一些实施例中，该方法包含向哺乳动物施用ddri，其中哺乳动物已接受或正接受225ac放射性药物，该225ac放射性药物包含与以下结构螯合的225ac：
41、
42、其中ddri为parp抑制剂或atr或atm抑制剂，且其中以100至600kbq/kg所述哺乳动物体重的剂量施用该225ac放射性药物。
43、本文亦提供一种式i化合物的用途，其用于制造用于治疗或改善有需要的个体中的癌症的方法的药物，该方法包括：
44、(i)向哺乳动物施用放射性药物，其中哺乳动物已接受或正接受dna损伤反应抑制剂(ddri)；
45、(ii)向哺乳动物施用ddri，其中哺乳动物已接受或正接受放射性药物；或
46、(iii)向哺乳动物施用ddri，同时向该哺乳动物施用放射性药物，
47、其中式i化合物由以下表示：
48、
49、其中
50、r1是选自由氢、甲基及环丙基甲基组成的群组；
51、aa-cooh为选自由2-氨基-2-金刚烷甲酸、环己基甘氨酸及9-氨基-双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸组成的群组的氨基酸；
52、r2是选自由c1-6烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基甲基、卤素、硝基及三氟甲基组成的群组；
53、r3及r4系各自独立地选自由氢及c1-4烷基组成的群组；
54、l1为c2-5亚烷基；
55、l2为c2-20亚烷基、c2-20亚杂烷基、(c＝o)o、(c＝o)nr或其组合，r为氢或c1-4烷基；及
56、w为选自由以下组成的群组的螯合剂：dota、dotaga、nota、dtpa、teta、edta、nodaga、nodasa、trita、cdta、bat、dfo及hynic，
57、其中放射性核素是选自由以下组成的群组：64cu、67cu、68ga、90y、149tb、153sm、177lu、211at、212bi、212pb、213bi、223ra、225ac及227th；以及
58、其中该放射性药物在每次出现时包含与式i化合物螯合的放射性核素。
59、在另一方面中，本文提供一种式i化合物，其用于治疗或改善有需要的个体中的癌症，该用途包括：
60、(i)向哺乳动物施用放射性药物，其中哺乳动物已接受或正接受dna损伤反应抑制剂(ddri)；
61、(ii)向哺乳动物施用ddri，其中哺乳动物已接受或正接受放射性药物；或
62、(iii)向哺乳动物施用ddri，同时向该哺乳动物施用放射性药物，
63、其中式i化合物由以下表示：
64、
65、其中
66、r1是选自由氢、甲基及环丙基甲基组成的群组；
67、aa-cooh为选自由2-氨基-2-金刚烷甲酸、环己基甘氨酸及9-氨基-双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸组成的群组的氨基酸；
68、r2是选自由c1-6烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基甲基、卤素、硝基及三氟甲基组成的群组；
69、r3及r4系各自独立地选自由氢及c1-4烷基组成的群组；
70、l1为c2-5亚烷基；
71、l2为c2-20亚烷基、c2-20亚杂烷基、(c＝o)o、(c＝o)nr或其组合，r为氢或c1-4烷基；及
72、w为选自由以下组成的群组的螯合剂：dota、dotaga、nota、dtpa、teta、edta、nodaga、nodasa、trita、cdta、bat、dfo及hynic；以及
73、其中该放射性药物在每次出现时包含与式i化合物螯合的放射性核素，其中该放射性核素是选自由以下组成的群组：64cu、67cu、68ga、90y、149tb、153sm、177lu、211at、212bi、212pb、213bi、223ra、225ac及227th。
1.一种用于治疗或改善癌症的方法，该方法包含：
2.如权利要求1的方法，该方法包含向哺乳动物施用ddri，其中该哺乳动物已接受或正接受放射性药物。
3.如权利要求1或2的方法，其中该放射性药物为包含与以下结构螯合的225ac的225ac放射性药物：
4.如权利要求1至3中任一项的方法，其中该ddri为parp抑制剂。
5.如权利要求4的方法，其中该parp抑制剂为小分子parp抑制剂。
6.如权利要求5的方法，其中该小分子parp抑制剂是选自由以下组成的群组：尼帕尼、尼拉帕尼、奥拉帕尼、塔拉若帕尼、帕米帕尼、卢卡帕尼(樟脑磺酸盐)及维利帕尼，或其类似物。
7.如权利要求6的方法，其中该小分子parp抑制剂为奥拉帕尼或其类似物。
8.如权利要求1至3中任一项的方法，其中该ddri为atr或atm抑制剂。
9.如权利要求8的方法，其中该atr或atm抑制剂为小分子atr或atm抑制剂。
10.如权利要求9的方法，其中该小分子atr或atm抑制剂是选自由以下组成的群组：az20、azd0156、azd1390、azd6738、bay-1895344、ept-46464、m3541、m4344、m6620(先前称为ve-922或vx-970)、nu6027及ve-821，或其类似物。
11.如权利要求10的方法，其中该小分子atr或atm抑制剂为azd1390、bay-1895344，或其类似物。
12.如权利要求1至3中任一项的方法，其中该ddri为dna蛋白激酶(dna-pk)抑制剂、wee1抑制剂、chk1抑制剂或chk2抑制剂。
13.如权利要求12的方法，其中该ddri为选自由以下组成的群组的dna-pk抑制剂：azd7648、ku-0060648、nu7026、nu7441(ku-57788)、pi-103、pik-75hci、pp121及sf2523，或其类似物。
14.如权利要求13的方法，其中该dna-pk抑制剂为azd7648或其类似物。
15.如前述权利要求中任一项的方法，其中该哺乳动物为人类。
16.如权利要求3至15中任一项的方法，其中所述225ac放射性药物以低于1mbq/kg所述哺乳动物体重的剂量施用。
17.如权利要求3至15中任一项的方法，其中所述225ac放射性药物以低于250kbq/kg所述哺乳动物体重的剂量施用。
18.如权利要求3至15中任一项的方法，其中所述225ac放射性药物以低于100kbq/kg所述哺乳动物体重的剂量施用。
19.如权利要求3至15中任一项的方法，其中所述225ac放射性药物以低于15mbq的单位剂量施用于所述哺乳动物。
20.如权利要求3至15中任一项的方法，其中所述225ac放射性药物以低于10mbq的单位剂量施用于所述哺乳动物。
21.如权利要求3至15中任一项的方法，其中所述225ac放射性药物以低于5mbq的单位剂量施用于所述哺乳动物。
22.如前述权利要求中任一项的方法，其中该癌症选自由以下组成的群组：结肠直肠癌、胰脏导管腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、脑膜瘤、尤文氏肉瘤、胸膜间皮瘤、头颈癌、胃肠道间质瘤、子宫平滑肌瘤、肉瘤、肾上腺皮质癌、神经内分泌癌、多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病，及皮肤t细胞淋巴瘤。
23.如权利要求22的方法，其中该癌症为结肠直肠癌或胰脏导管腺癌。
24.如前述权利要求中任一项的方法，其中该施用导致肿瘤体积减小、肿瘤体积稳定，或肿瘤体积增大速率减小。
25.如权利要求24的方法，其中该施用使得复发或转移的发生率降低。
26.如权利要求1的方法，该方法包含向哺乳动物施用ddri，其中该哺乳动物已接受或正接受225ac放射性药物，该225ac放射性药物包含与以下结构螯合的225ac：
