本发明涉及生物医用材料，具体涉及一种自适应载药水凝胶及其制备方法与应用。
背景技术：
1、糖尿病是一种世界范围内的高发慢性代谢性疾病，在糖尿病的发展过程中往往会引起一系列的并发症，其中15%~25%糖尿病患者可能伴随着下肢周围神经病变及伤口感染等因素导致的糖尿病足溃疡，记为dfus。正常情况下，皮肤伤口的修复要经过止血期、炎症期、增殖分化期和组织重塑期这四个阶段，这个复杂生理过程中的某个阶段受到干扰都会延缓伤口的愈合。而糖尿病感染伤口在高血糖状态下免疫能力受损，持续高水平炎症因子的表达和细菌微生物的感染严重阻碍了伤口的愈合，极端情况下甚至出现坏疽导致的截肢甚至死亡等。因此重塑伤口微环境和抑制细菌感染，对于糖尿病感染伤口的愈合至关重要。
2、目前用于糖尿病感染伤口治疗的传统医用敷料包括医用纱布、绷带和海绵等，虽然传统敷料可以吸收伤口渗出物、维持伤口干燥并提供一定的防护作用，但其无法有效的抑制细菌增殖，不能满足湿性伤口愈合的需求，并且可能会与伤口粘连，更换时会对伤口造成二次损伤。水凝胶是一种具有高含水率和高孔隙率的交联聚合物材料，具有类似于天然细胞外基质的许多特性，能够为细胞增殖和组织修复提供湿润环境。此外，它还具有与组织相匹配的力学性能、良好的生物安全性和载药释药性，可作为功能性敷料用于糖尿病慢性创面的愈合。
3、理想的糖尿病慢性创面敷料不仅要能够通过降糖和抗菌等机制重塑伤口微环境，还应能够有效填充复杂创面并匹配创面愈合过程中的形状变化。然而，大多数水凝胶敷料通常由静态聚合物网络构成，不仅缺乏组织粘附性，而且难以重塑网络适应伤口形状，致使给药效率低和治疗效果不理想。
技术实现思路
1、本发明提供了一种自适应载药水凝胶及其制备方法与应用，有效解决了现有的水凝胶敷料由静态聚合物网络构成，不仅缺乏组织粘附性，而且难以重塑网络适应伤口形状，致使给药效率低和治疗效果不理想的技术问题；同时构建了一种具有优异的自适应性，粘附性，抗菌性，生物相容性以及能够促进糖尿病感染型伤口的快速愈合的载药水凝胶敷料。
2、本发明提供了一种自适应载药水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
3、将醛基化γ-环糊精与抗菌剂溶于水，于室温避光搅拌，得到粗产物，将所述粗产物分散于有机溶剂，过滤，除去未被醛基化γ-环糊精包合的抗菌剂，得到不溶物，干燥，得到醛基化γ-环糊精/抗菌剂包合物；
4、将所述醛基化γ-环糊精/抗菌剂包合物的水溶液与透明质酸钠接枝香豆素水溶液混匀，γ-环糊精与香豆素产生主客体络合作用，形成含抗菌剂的主客体组装物溶液，再加入胰岛素溶液和透明质酸钠接枝己二酸二酰肼溶液，于20~37℃下进行孵育，所述含抗菌剂主客体组装物的醛基与透明质酸钠接枝己二酸二酰肼的酰肼基发生腙键耦合反应，得到水凝胶载体同时将抗菌剂和胰岛素负载于所述载体，得到自适应载药水凝胶。
5、作为一种优选的实施方式，所述自适应载药水凝胶中抗菌剂的浓度为1.10mg/ml~6.59 mg/ml。
6、作为一种优选的实施方式，所述自适应载药水凝胶中的胰岛素溶液的浓度为0.1u/ml~1 u/ml。
7、作为一种优选的实施方式，所述抗菌剂为左氧氟沙星，姜黄素，环丙沙星，四环素或黄芩素。
8、作为一种优选的实施方式，所述γ-环糊精与香豆素摩尔比为1:0.8~1:3，醛基与酰肼基摩尔比为1:0.5~1:2。
9、作为一种优选的实施方式，所述γ-环糊精与香豆素摩尔比为1:2，醛基与酰肼基摩尔比为1:1。
10、作为一种优选的实施方式，所述自适应载药水凝胶的固含量为5 w/v%~15 w/v%。
11、作为一种优选的实施方式，以每个所述醛基化γ-环糊精分子上的醛基数量计，所述醛基化γ-环糊精的取代度dscho为0.85~1.72；以每摩尔二糖单元上香豆素基的摩尔数计，所述透明质酸钠接枝香豆素的取代度dscou为0.15~0.60；以每摩尔二糖重复单元上己二酸二酰肼基的摩尔数，所述透明质酸钠接枝己二酸二酰肼的取代度dsadh为0.15~0.55。
12、本发明的第二个目的是提供一种上述制备方法制备得到的自适应载药水凝胶。
13、本发明的第三个目的是提供一种上述自适应载药水凝胶在制备治疗由糖尿病引起的伤口感染的药物中的应用。
14、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
15、本发明提供了一种自适应载药水凝胶及其制备方法与应用，本发明的自适应载药水凝胶以醛基化γ-环糊精，记为γ-cd-cho、透明质酸钠接枝香豆素，记为ha-cou和透明质酸钠接枝己二酸二酰肼，记为ha-adh为载体原料，并将抗菌剂和胰岛素物质负载于载体上，通过γ-环糊精与香豆素主客体络合作用以及醛基化γ-环糊精的醛基与透明质酸钠接枝己二酸二酰肼的酰肼基的腙键串联作用制备得到自适应载药水凝胶。本发明制备的自适应载药水凝胶敷料具有比传统水凝胶敷料更好的自适应性，不仅能够重排凝胶网络，有效填充和匹配复杂形状创面，增加药物向创面处的递送效率，还能够对抗菌剂和胰岛素实现高效负载和在创面处的长效缓释，发挥抑制细菌感染、促进内皮细胞增殖、血管生成和胶原沉积等作用，从而显著加速糖尿病感染型创面的愈合进程。本发明制备的自适应载药水凝胶能够实现对创面的长效抑菌并加速创面恢复，临床应用潜力巨大。
1.一种自适应载药水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述自适应载药水凝胶中抗菌剂的浓度为1.10 mg/ml~6.59 mg/ml。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述自适应载药水凝胶中的胰岛素溶液的浓度为0.1 u/ml~1 u/ml。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述抗菌剂为左氧氟沙星、姜黄素、环丙沙星、四环素或黄芩素。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述γ-环糊精与香豆素摩尔比为1:0.8~1:3，醛基与酰肼基摩尔比为1:0.5~1:2。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述γ-环糊精与香豆素摩尔比为1:2，醛基与酰肼基摩尔比为1:1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述自适应载药水凝胶的固含量为5w/v%~15 w/v%。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以每个所述醛基化γ-环糊精分子上的醛基数量计，所述醛基化γ-环糊精的取代度dscho为0.85~1.72；以每摩尔二糖单元上香豆素基的摩尔数计，所述透明质酸钠接枝香豆素的取代度dscou为0.15~0.60；以每摩尔二糖重复单元上己二酸二酰肼基的摩尔数，所述透明质酸钠接枝己二酸二酰肼的取代度dsadh为0.15~0.55。
9.一种根据权利要求1~8任一项所述的制备方法制备得到的自适应载药水凝胶。
10.一种权利要求9所述的自适应载药水凝胶在制备治疗由糖尿病引起的伤口感染的药物中的应用。
