本发明属于有机合成化学，具体涉及一种4,4'-(1,10-邻二氮杂菲-4,7-二基)二苯磺酸钠的合成方法。
背景技术：
1、顺铂是应用最广泛的抗癌药物之一，铂的络合物作为潜在的抗癌药物得到广泛的关注，其中4,4'-(1,10-邻二氮杂菲-4,7-二基)二苯磺酸盐及其类似物与铂的络合物具有显著的抗癌活性，正在被科学家们广泛研究。
2、化合物4,4'-(1,10-邻二氮杂菲-4,7-二基)二苯磺酸钠结构式如下：
3、
4、其已有的合成报道及相应专利较少，专利cn110128481中提供其合成方法为：
5、
6、该方法虽然步骤短，但得到产物是多个混合物，难以纯化，不适用于工艺放大生产。因此，亟需提供一种各步反应操作简单安全，收率高，可重复性好，适宜于工业化放大生产的4,4'-(1,10-邻二氮杂菲-4,7-二基)二苯磺酸钠的合成方法。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种4,4'-(1,10-邻二氮杂菲-4,7-二基)二苯磺酸钠的合成方法，该合成方法各步反应操作简单安全，收率高，可重复性好，是一种适宜于工业化放大生产的合成方法。
2、本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
3、本发明提供了一种4,4'-(1,10-邻二氮杂菲-4,7-二基)二苯磺酸钠的合成方法，包括以下步骤：
4、（1）将对溴苯磺酰氯与反应溶剂混合，室温下，加入2,2-二甲基丙醇和反应溶剂；加毕，室温搅拌过夜，后加入碱，分液，有机相用盐酸洗4次，有机相浓缩至干，用乙腈和水结晶得到im1；
5、（2）将 im1和反应溶剂混合，再加入碱和双联频哪醇基二硼烷，氮气置换3次，加入催化剂，升温至60~65℃反应过夜，后降至室温，加入乙酸乙酯和水，分液，水相用乙酸乙酯萃取；合并有机相，用饱和食盐水洗，加入无水硫酸钠和活性炭干燥脱色，过滤浓缩后，粗品用乙腈和水结晶，烘干后再用石油醚打浆，过滤烘干得到im2；
6、（3）将原甲酸三甲酯和 2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮混合，升温至85~90℃，搅拌2~3小时；降温至40~45 ℃，分批加入邻苯二胺，升温至75~85 ℃；搅拌1~2小时，后降温至室温，加入甲基叔丁基醚，搅拌1~2小时，过滤，烘料后得到im3。
7、（4）将反应溶剂升温，分批加入im3，反应10分钟，后降温至60~65℃，过滤；滤固用甲醇升温至回流，打浆1~2小时，降温至室温，过滤烘干后得到 im4；
8、（5）将反应溶剂和im4混合，再加入三溴氧磷，升温至回流，反应过夜，后降温至室温，加入甲基叔丁基醚，搅拌1小时，过滤；固体分批溶解于氨水中，加二氯甲烷和甲醇过滤萃取；滤固再用二氯甲烷和甲醇溶解过滤，合并有机相；有机相用活性炭和无水硫酸钠干燥脱色；过滤浓缩后，用乙腈打浆过夜，过滤烘料后得im5；
9、（6）将反应溶剂与水混合，再加入im5和im2及碱，氮气置换3次，加入催化剂，升温至85~90℃，反应过夜，后降温至40~50℃，浓缩，加入二氯甲烷和水过滤萃取分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，再水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，粗品用二氯甲烷和甲醇过柱，浓缩后，粗品再用四氢呋喃溶解加入活性炭脱色，过滤后浓缩，再用甲基叔丁基醚打浆，过滤烘干后得到im6；
10、（7）加入反应溶剂及im6，加毕，升温至回流反应过夜，后将反应液降温至室温，滴加醋酸异丙酯，滴毕，搅拌2~4小时，过滤；滤饼用醋酸异丙酯打浆，过滤烘干后得到im7粗品直接用于下一步；
11、（8）加入反应溶剂及im7，加毕，降温至10℃，分批加人碱，室温搅拌过夜，后过滤，滤饼用水溶解，搅拌0.5~1小时，滴加丙酮，滴毕，搅拌3~5小时，过滤，滤饼用丙酮打浆，过滤烘干后即得 4,4'-(1,10-邻二氮杂菲-4,7-二基)二苯磺酸钠；
12、进一步的，在步骤（1）中，所述反应溶剂包括二氯甲烷，甲苯，四氢呋喃，吡啶中的一种；
13、所述碱包括吡啶，三乙胺，4-二甲氨基吡啶，碳酸氢钠中的一种；
14、所述反应溶剂与底物重量比为5:1-15:1；
15、所述碱与底物摩尔比为1.1-3.5:1；
16、所述2,2-二甲基丙醇与底物摩尔比为2-4:1。
17、进一步的，在步骤（2）中，所述反应溶剂包括1,4-二氧六环，乙腈，甲苯，四氢呋喃中的一种；
18、所述碱包括乙酸钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯中的一种；
19、所述催化剂包括1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物，四(三苯基膦)钯，二(三苯基膦)二氯化钯中的一种；
20、所述反应溶剂与底物重量比为5:1-25:1；
21、所述碱与底物摩尔比为1.5-5:1；
22、所述双联频哪醇基二硼烷与底物摩尔比为1-2:1；
23、所述催化剂与底物重量比2.5%-10%:1；
24、所述反应温度为50-100℃。
25、进一步的，在步骤（4）中，所述反应溶剂包括二苯醚，n-甲基吡咯烷酮，二甲苯，n,n-二甲基甲酰胺中的一种；
26、所述反应溶剂与底物重量比为5:1-25:1；
27、所述反应温度为150-230℃。
28、进一步的，在步骤（5）中，所述反应溶剂包括乙腈，氯仿，甲苯，三溴氧磷中的一种；
29、所述反应溶剂与底物重量比为5:1-15:1；
30、所述三溴氧磷与底物摩尔比为2-4:1；
31、所述反应温度为50-100℃。
32、进一步的，在步骤（6）中，所述反应溶剂包括1,4-二氧六环，乙腈，四氢呋喃，水中的一种或者多种混合物；
33、所述碱包括乙酸钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯中的一种；
34、所述催化剂包括1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物，四(三苯基膦)钯，二(三苯基膦)二氯化钯中的一种；
35、所述反应溶剂与底物重量比为5:1-25:1；
36、所述碱与底物摩尔比为5-20:1；
37、所述催化剂与底物重量比5%-30%:1；
38、所述反应温度为50-100℃。
39、进一步的，在步骤（7）中，所述反应溶剂包括三氟乙酸，盐酸，硫酸水溶液，三氟甲磺酸中的一种；
40、所述反应溶剂与底物重量比为5:1-20:1；
41、所述反应温度为20-100℃。
42、进一步的，在步骤（8）中，所述反应溶剂包括水，甲醇，乙醇，异丙醇中的一种；
43、所述碱包括氢氧化钠，甲醇钠，叔丁醇钠，乙醇钠中的一种；
44、所述反应溶剂与底物重量比为5:1-20:1；
45、所述碱与底物摩尔比为2-10:1；
46、所述反应温度为20-50℃。
47、本发明有益效果在于：
48、本发明以对溴苯磺酰氯和邻苯二胺为原料：对溴苯磺酰氯经取代、偶联后得到4-频哪酯基苯磺酸酯新戊醇酯；邻苯二胺经取代，关环，溴化后得到4,7-二溴-1,10-邻二氮杂菲；两个中间体再经过偶联，水解、成盐总共八步反应得到目标产物4,4'-(1,10-邻二氮杂菲-4,7-二基)二苯磺酸钠，该合成方法各步反应操作简单安全，收率可达75%，可重复性好，是一种适宜于工业化放大生产的合成方法。
1.一种4,4'-(1,10-邻二氮杂菲-4,7-二基)二苯磺酸钠的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的4,4'-(1,10-邻二氮杂菲-4,7-二基)二苯磺酸钠的合成方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述反应溶剂包括二氯甲烷，甲苯，四氢呋喃，吡啶中的一种；
3.如权利要求1所述的4,4'-(1,10-邻二氮杂菲-4,7-二基)二苯磺酸钠的合成方法，其特征在于，在步骤（2）中，所述反应溶剂包括1,4-二氧六环，乙腈，甲苯，四氢呋喃中的一种；
4.如权利要求1所述的4,4'-(1,10-邻二氮杂菲-4,7-二基)二苯磺酸钠的合成方法，其特征在于，在步骤（4）中，所述反应溶剂包括二苯醚，n-甲基吡咯烷酮，二甲苯，n,n-二甲基甲酰胺中的一种；
5.如权利要求1所述的4,4'-(1,10-邻二氮杂菲-4,7-二基)二苯磺酸钠的合成方法，其特征在于，在步骤（5）中，所述反应溶剂包括乙腈，氯仿，甲苯，三溴氧磷中的一种；
6.如权利要求1所述的4,4'-(1,10-邻二氮杂菲-4,7-二基)二苯磺酸钠的合成方法，其特征在于，在步骤（6）中，所述反应溶剂包括1,4-二氧六环，乙腈，四氢呋喃，水中的一种或者多种混合物；
7.如权利要求1所述的4,4'-(1,10-邻二氮杂菲-4,7-二基)二苯磺酸钠的合成方法，其特征在于，在步骤（7）中，所述反应溶剂包括三氟乙酸，盐酸，硫酸水溶液，三氟甲磺酸中的一种；
8.如权利要求1所述的4,4'-(1,10-邻二氮杂菲-4,7-二基)二苯磺酸钠的合成方法，其特征在于，在步骤（8）中，所述反应溶剂包括水，甲醇，乙醇，异丙醇中的一种；
