本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种达格列净组合物及其制备方法和应用。
背景技术：
1、达格列净（dapagliflozin）是一种新型的口服降糖药物，属于钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sglt2)抑制剂。它通过抑制sglt2来减少葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，从而达到降低血糖的效果。达格列净主要用于治疗2型糖尿病,对于改善多饮、多食、多尿及消瘦等症状有明显疗效。达格列净片由百时美施贵宝和阿斯利康共同研发，2012年先后获得澳大利亚和ema批准上市，2014年获美国fda批准，商品名为farxiga。
2、达格列净无定形和达格列净-(s)丙二醇-水共溶剂合物的高温、高湿稳定性均较差，对制剂开发具有较大挑战。根据文献报道，达格列净片原研采用达格列净-(s)丙二醇-水共溶剂合物作为原料药，熔点在70℃左右，其采用干法制粒工艺，该工艺复杂、成本高，且干法制粒过程中物料挤压发热，高于45℃达格列净丙二醇一水合物会去溶剂化转晶，导致产品不稳定。无定型达格列净有较强引湿性，吸湿后容易变成半固体，黏度增大，影响产品的含量均匀度、稳定性以及溶出。专利cn115869265a公开了一种采用固体分散体技术制备达格列净片的方法，将达格列净和交联聚维酮混合得到达格列净固体分散体，可以改善达格列净无定形原料药在常温常湿条件下吸湿性强以及达格列净玻璃态转化温度较低的状况，但制备固体分散体工艺复杂、设备要求高。
3、此外，本发明的申请人在实际生产研究中发现达格列净的苄位亚甲基容易氧化生成杂质1，其为基因毒性杂质，具体路线如下：
4、。
5、基因毒性杂质，又称遗传毒性杂质，是指本身直接或间接损伤细胞dna，产生基因突变或体内诱变，具有致癌可能或者倾向的化合物。基因毒性杂质毒性极强，在很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤的发生，对用药的安全性产生强烈威胁。自2000年起，各国家、地区的药监机构相继发布相关文章或指导原则，要求原料药和制剂厂商对遗传毒性杂质进行风险控制。根据ich m7指导原则规定，基因毒性杂质限度不得超过150ppm。
6、本发明的目的在于提供一种达格列净药物组合物，其具备优良的稳定性且制备工艺简单。
技术实现思路
1、针对现有技术中达格列净稳定性差的问题，本发明的第一目的在于，提供一种提高达格列净稳定性的药物组合物。
2、本发明的第二目的在于，提供所述达格列净药物组合物的制备方法，制得的药物组合物含量均匀度好。
3、本发明的第三目的在于，提供所述达格列净药物组合物在制备达格列净口服固体制剂的应用。所述达格列净药物组合物制成的口服固体制剂稳定性好，基因毒性杂质少。
4、本发明的第四目的在于，提供一种含有所述达格列净药物组合物的口服固体制剂。
5、本发明的第五目的在于，提供含有所述达格列净药物组合物的口服固体制剂的制备方法，工艺简单可控。
6、针对上述问题，本发明提供以下技术方案：
7、一种达格列净药物组合物，包含达格列净、稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，达格列净和稳定剂的重量比不低于20000:1。
8、本发明研究表明，采用达格列净和稳定剂配合，联合二者的重量比例的控制，能够意外地改善达格列净的稳定性，抑制达格列净基因毒性杂质产生。
9、作为优选，所述达格列净和稳定剂的重量比不低于2000:1，进一步优选为重量比不低于400:1。本发明研究发现，在该优选的比例下，能够进一步改善达格列净的稳定性，抑制达格列净的基因毒性杂质产生。
10、所述达格列净药物组合物，以重量份数计，所述达格列净1～8份，稳定剂为0.0002～1份，赋形剂为85～100份；作为优选，所述达格列净为2～6份，稳定剂为0.002～0.5份，赋形剂为90～100份；进一步优选，所述达格列净为4份，稳定剂为0.01～0.1份，赋形剂为92～94份。
11、作为优选，所述达格列净为无定型达格列净。
12、作为优选，所述稳定剂为有机稳定剂、无机稳定剂或其组合。
13、作为优选，所述有机稳定剂选自抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、生育酚、生育酚乙酸酯、没食子酸丙酯、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、硫脲、半胱氨酸、甲硫氨酸、硫代乙酸、硫代甘油中的一种或多种。
14、作为优选，所述无机稳定剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或多种。
15、作为优选，所述赋形剂包括稀释剂、崩解剂，稀释剂为75～100份，崩解剂为2～10份；进一步优选，所述稀释剂为88～90份，崩解剂为4份。
16、作为优选，所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙、预胶化淀粉中的一种或多种。
17、作为优选，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉纳中的一种或多种。
18、作为优选，所述稀释剂为无水乳糖和微晶纤维素的组合，无水乳糖为10～30份，微晶纤维素60～80份；进一步优选，无水乳糖为20份，微晶纤维素为68～70份。
19、基于所述达格列净、稳定剂和赋形剂的配合，制得的达格列净药物组合物吸湿度明显改善，且在高湿、高湿环境下长时间放置晶型稳定。
20、本发明提供一种所述达格列净药物组合物的制备方法，其特征在于，将达格列净、稳定剂用溶剂溶解制成润湿剂溶液，取润湿剂溶液与其他赋形剂制粒。
21、作为优选，所述制备方法包含以下步骤：
22、（1）配制润湿剂溶液：将达格列净、稳定剂用溶剂溶解，制得润湿剂溶液；
23、（2）制粒：将稀释剂、崩解剂混合均匀，加入润湿剂溶液制粒，制得湿颗粒，取湿颗粒干燥、整粒，制得所述的达格列净药物组合物。
24、作为优选，所述溶剂优选为60%乙醇，溶剂用量以达格列净、稳定剂完全溶解为准。
25、作为优选，所述润湿剂采用喷雾方式加入。
26、本发明中，得益于所述稳定剂的使用，达格列净药物组合物可以采用简单的制剂制备工艺，无需使用固体分散体等制备工艺，所用的溶剂绿色环保，安全无毒，制得的达格列净药物组合物稳定性好、含量均匀度好。
27、本发明还提供一种所述药物组合物的应用，可以将其作为中间体制备达格列净口服固体制剂。本发明研究发现，采用所述药物组合物制备口服固体制剂，可以改善制剂中达格列净的稳定性，控制基因毒性杂质增长，提高制剂的有效性、安全性，制剂溶出度优异。
28、本发明还提供一种达格列净口服固体制剂，其包含所述的药物组合物和其他辅助成分，其他辅助成分用量按实际需求加入。
29、作为优选，所述辅助成分包括助流剂、润滑剂、香精、矫味剂、着色剂中的至少一种。
30、作为优选，所述口服固体制剂选自颗粒剂、胶囊或片剂，进一步优选为片剂。
31、本发明还提供一种达格列净片的制备方法，包括如下步骤：
32、（1）压片：将达格列净药物组合物与其他辅助成分混合、压片，制得素片；
33、（2）包衣：对素片进行包衣，得到达格列净片。
34、有益效果
35、1、本发明的达格列净药物组合物稳定性好，通过达格列净和稳定剂的配合能够抑制达格列净的基因毒性杂质的产生，且药物组合物中的达格列净晶型稳定，在40±2℃、75±5％rh条件下放置6个月不发生晶型转变。
36、2、本发明将稳定剂与达格列净溶解作为润湿剂，润湿剂采用喷雾方式加入赋形剂制粒，采用所述工艺制备达格列净药物组合物，工艺简单可控，制得的药物组合物基因毒性杂质少、含量均匀度好。
37、3、将所述达格列净药物组合物与常用辅助成分根据常规技术制成制剂，能够的提高口服固体制剂中达格列净的稳定性，抑制制剂中基因毒性杂质的增长，提高用药安全性。
1.一种达格列净药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有达格列净、稳定剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中达格列净和稳定剂的重量比不低于20000:1。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述达格列净和稳定剂的重量比不低于2000:1。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述达格列净为无定型达格列净。
4.根据权利要求1~3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述稳定剂为有机稳定剂、无机稳定剂或其组合；
5.根据权利要求1~4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述赋形剂包括稀释剂、崩解剂；
6.一种权利要求1~5任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，将达格列净、稳定剂用溶剂溶解制成润湿剂溶液，再和其他赋形剂制粒，所述润湿剂溶液采用喷雾方式加入。
7.一种权利要求1~5任一项所述的药物组合物的应用，其特征在于，将其作为中间体用于制备达格列净口服固体制剂。
8.一种达格列净口服固体制剂，其特征在于，包含权利要求1所述的药物组合物和其他辅助成分，所述口服固体制剂选自颗粒剂、胶囊或片剂，所述辅助成分包括助流剂、润滑剂、香精、矫味剂、着色剂中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的口服固体制剂，其特征在于，所述口服固体制剂为达格列净片。
10.一种制备权利要求9所述达格列净片的方法，包括如下步骤：
