本发明属于药物化学，更具体地说，涉及一种熊去氧胆酸的制备方法及中间体。背景领域熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，udca)，分子式为c24h40o4。熊去氧胆酸是名贵中药熊胆所含的主要成分，是美国fda批准的原发性胆汁性肝硬化(pbc)的一线治疗药物，在临床上还可以有效治疗胆结石类疾病和慢性肝病，具有广阔的市场前景。熊去氧胆酸结构式如下：udca过去主要从天然熊胆中提取，但活熊资源十分有限，并且违反了动物保护法。随着udca的临床用量的增加，开发高效、经济的udca合成方法势在必行。近些年，udca主要以胆酸(ca)、鹅去氧胆酸(cdca)或猪去氧胆酸(hdca)作为原料制备熊去氧胆酸。但是ca、cdca和hdca都是从胆汁酸中提取的，属于动物性原料。动物源产品带来的风险对于制药工业始终存在，这主要是因为一些动物源产品可能携带病毒等感染因子，很难检测。而基于植物源的原料来合成udca，则可以规避这类风险。目前，有多篇文献报道了用植物源的原料来合成udca。现有技术cn111072744a报道的方法如路线1所示，该方法以ba(bisnoralcohol)为原料(其由植物甾醇经生物发酵所得)，使用了重铬酸吡啶盐(pdc)，存在铬金属污染的问题，而且该路线的最后一般使用雷尼镍氢化还原，立体选择性差。现有技术cn113461764a报道的方法如路线2所示，该方法的原料是将ba的7位羟化获得，但是目前，该技术还不成熟，不易放大生产，成本也高。另外，该路线的第5步中，硼氢化钠还原生成3位羟基的立体选择性往往不好，且硼氢化钠放大生产有危险性。现有技术cn115181150a报道的方法如路线3所示，该方法以ba为原料，经过7步反应制备得到udca，其中步骤c中，利用格氏试剂的反应放大操作不容易，不适合工业放大生产，而且步骤g中，利用雷尼镍的氢化还原的立体选择性差。现有技术cn115521964a公开了如路线4所示的熊去氧胆酸的制备方法，最后一步酶催化7-位羟化，但是该技术还不成熟，不容易放大生成，成本高。现有技术cn115505622a公开了如路线5所示的熊去氧胆酸的制备方法，其中化合物i先经3α-类固醇脱氢酶还原为中间态i，再经过7β-类固醇脱氢酶还原为udca。该制备方法所用原料化合物i是由化合物m得到的，而化合物m为ba经一些列合成得到，因此，化合物i本身很难得到，而且该方法需要繁琐的两步酶催化还原且反应时间较长。现有技术wo2023081657公开了如路线6所示的制备熊去氧胆酸的以下制备方法该路线的制备方法步骤较长，以ba为原料通过11步反应才制备得到熊去氧胆酸，而且有几步反应收率特别低，第4步通过脱羧反应制备kcea收率仅56％，而且该反应需要在145℃的高温进行，不适合工业化生产；由kcea制备化合物4收率仅58％；由化合物6通过氢化反应制备化合物7反应中，氢气压力需要6bar，氢气压力过高不适合工业化生产，而且该步收率仅73.2％；由3,7-dkca需要通过两步生物还原才能制备得到udca，大大降低了生产效率。现有技术cn118638174a公开了如路线7所示的制备熊去氧胆酸的以下制备方法该制备方法中化合物c通过乙二醇保护羰基得到化合物d，化合物d通过烯丙位氧化反应得到化合物e，化合物e脱酯基得到化合物f。而乙二醇保护羰基稳定性通常较差，在第3步反应和后处理过程中，保护基容易脱落又回到原料，产物化合物d稳定性较差，导致纯化困难含量低，长时间储存相对较难；在步骤4中乙二醇羰基保护基不稳定容易脱落，化合物d会变回成化合物c，导致氧化反应无法进行，从而导致第4步反应收率低杂质多；在步骤5中，脱酯基在路易斯酸中进行，很容易使不稳定的乙二醇保护基脱落，导致杂质多收率低。因此，如何得到一种工艺方法简单、条件温和、产物收率高、产物质量好杂质少且适用于工业化生产的熊去氧胆酸的制备方法，是目前需要解决的技术问题。
背景技术：
技术实现思路
1、针对现有技术中熊去氧胆酸制备方法存在的问题，本发明的目的是提供一种熊去氧胆酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
2、(1)化合物a与卤代试剂或者对甲苯磺酰氯(tscl)反应，生成化合物b，反应式如下：
3、其中r1为cl、br、i或者-ots，
4、(2)化合物b与丙二酸二烷基酯反应，生成化合物c，反应式如下：
5、其中r2为c1～c6烷基，以及
6、(3)化合物c与新戊二醇反应，生成化合物d，反应式如下：
7、
8、在另一优选例中，步骤(1)中，所述卤代试剂选自三溴化磷、三氯化磷、n-溴代丁二酰亚胺(nbs)、n-氯代丁二酰亚胺或n-碘代丁二酰亚胺，更佳地，n-溴代丁二酰亚胺。
9、在另一优选例中，步骤(1)中，化合物a与卤代试剂或tscl的摩尔比为1:1～3，更佳地1:1.0～1.5，最佳地1:1.1～1.3。
10、在另一优选例中，r2为甲基或乙基。在另一优选例中，r1为-ots，步骤(1)中，化合物a与对甲苯磺酰氯tscl的反应温度为20℃～60℃。
11、在另一优选例中，步骤(1)中，反应所用溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或其组合。
12、在另一优选例中，步骤(2)中，丙二酸二烷基酯选自丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯。
13、在另一优选例中，步骤(2)中，反应体系中还存在碱和相转移剂。在另一优选例中，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠或其组合。在另一优选例中，所述相转移剂选自四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或其组合。
14、在另一优选例中，步骤(2)中，化合物b与丙二酸二烷基酯的摩尔比为1:1～5，更佳地1:1.2～3。在另一优选例中，步骤(2)中，丙二酸二烷基酯与碱的摩尔比为1:1～3，更佳地1:1.2～3。在另一优选例中，步骤(2)中，相转移剂与溶剂的摩尔体积比为0.01～0.1mmol/ml，更佳地0.02～0.005mmol/ml。
15、在另一优选例中，步骤(2)中，反应所用溶剂选自甲苯、二甲苯或其组合。
16、在另一优选例中，步骤(2)中，反应温度为90℃～150℃，更佳地116℃～140℃。
17、在另一优选例中，步骤(2)中，反应时间为3～8h。
18、在另一优选例中，步骤(3)中，化合物c与新戊二醇反应是在酸以及任选地吸水剂存在下进行的，所述酸选自对甲苯磺酸、邻硝基苯磺酸、对氯苯磺酸、三氟化硼乙醚或其组合，所述吸水剂选自原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯、原甲酸三丁酯或其组合。
19、在另一优选例中，步骤(3)中，化合物c与新戊二醇的重量体积比为0.1～5g/10ml，更0.5～2g/10ml。在另一优选例中，步骤(3)中，化合物c与酸的摩尔比为1:0.05～0.5，更佳地1:0.05～0.20，最佳地1:0.10～0.15。在另一优选例中，步骤(3)中，化合物c与吸水剂的摩尔比为摩尔比为1:1.0～6.0，更佳地1:2.0～4.0.
20、在另一优选例中，步骤(3)中，所述溶剂选自甲苯、苯、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或组合。
21、在另一优选例中，步骤(3)中，反应温度为4℃～45℃，更佳地，25℃～35℃。
22、在另一优选例中，所述熊去氧胆酸的制备方法还包括以下步骤：
23、(4)化合物d进行氧化反应，生成化合物e，反应式如下：
24、
25、在另一优选例中，步骤(4)中，氧化反应是在卤化亚铜催化剂和氧化剂存在下进行的，所述氧化剂选自叔丁基过氧化氢、氧气或空气，所述卤化亚铜选自氯化亚铜，溴化亚铜、碘化亚铜或其组合。更佳地，碘化亚铜。
26、在另一优选例中，步骤(4)中，所述的氧化反应是在和亚胺催化剂、引发剂和氧源存在下进行的，所述亚胺催化剂选自n-羟基邻苯二甲酰亚胺、n-羟基邻磺酰苯甲酰亚胺、n,n'二羟基均苯四酸亚胺，所述引发剂选自过氧化二苯甲酰(bpo)、偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈中的一种或组合。所述氧源选自氧气、空气或其组合。在另一优选例中，化合物d与亚胺催化剂的摩尔比为1:0.01～1.2，更佳地1:0.3～0.7。在另一优选例中，化合物d与引发剂的摩尔比为1:0.001～0.1，更佳地1:0.3～0.7。在另一优选例中，步骤(4)中，反应所用溶剂选自乙腈、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯或其组合。在另一优选例中，步骤(4)中，反应温度为4℃～45℃，更佳地，15℃～30℃。
27、在另一优选例中，所述熊去氧胆酸的制备方法还包括以下步骤：
28、(5)化合物e进行脱酯基反应反应，生成化合物f，反应式如下：
29、其中r2为c1～c6烷基。
30、在另一优选例中，步骤(5)中，脱酯基反应是在脱酯基催化剂存在下进行的，在另一优选例中，所述脱酯基催化剂选自氯化锂、氯化钠或其组合，更佳地氯化锂。
31、在另一优选例中，步骤(5)中，化合物e与脱酯基催化剂的摩尔比为1:1～3，更佳地1:1.0～1.5，最佳地1:1.1～1.3。
32、在另一优选例中，步骤(5)中，反应所用溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮或其组合。
33、在另一优选例中，步骤(5)中，反应温度为100℃～220℃，更佳地120℃～150℃。
34、在另一优选例中，步骤(5)中，反应时间为10～20h。
35、在另一优选例中，所述熊去氧胆酸的制备方法还包括以下步骤：
36、(6)化合物f在酸催化下进行脱缩酮反应，生成化合物g，反应式如下：
37、
38、在另一优选例中，步骤(6)中，所述酸为盐酸、草酸、醋酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲苯磺酸或其组合，更佳地盐酸。
39、在另一优选例中，步骤(6)中，反应所用溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、丙酮、丁酮、四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯或其组合。
40、在另一优选例中，步骤(6)中，反应温度为5℃～40℃，反应时间为2～10h。
41、在另一优选例中，所述熊去氧胆酸的制备方法还包括以下步骤：
42、(7)化合物g进行氢化还原反应，生成化合物h，反应式如下：
43、
44、在另一优选例中，步骤(7)中，氢化还原反应是在氢源和催化剂存在下进行的。在另一优选例中，所述氢源选自氢气或甲酸铵。在另一优选例中，所述催化剂选自钯碳，氢氧化钯，雷尼镍，或其组合。
45、在另一优选例中，所述氢源为氢气，氢化还原反应过程中，氢气气压为0.01～2.0mpa。在另一优选例中，所述氢源为甲酸铵，化合物g:甲酸铵的摩尔比为1:5.0～10.0。
46、在另一优选例中，所述催化剂选自钯碳，氢源为氢气，化合物g:钯碳的质量比为10～60:1。
47、在另一优选例中，步骤(7)中，氢化还原的温度为5℃～40℃，反应时间为12～20h。
48、在另一优选例中，所述熊去氧胆酸的制备方法还包括以下步骤：
49、(8)化合物h进行酯水解反应，生成化合物i，反应式如下：
50、
51、在另一优选例中，步骤(8)中，酯水解反应是在碱存在下进行的，所述碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂或其组合。
52、在另一优选例中，步骤(8)中，化合物h与碱的摩尔比为1:1～10，更佳地1:2～5。
53、在另一优选例中，步骤(8)中，反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水或者其组合。
54、在另一优选例中，步骤(8)中，反应温度为40℃～70℃，更佳地，50℃～60℃。
55、在另一优选例中，步骤(8)中，反应时间为1h～3h。
56、在另一优选例中，所述熊去氧胆酸的制备方法还包括以下步骤：
57、(9)化合物i进行羰基还原，生成化合物h，反应式如下：
58、
59、所述羰基还原是在氨基酸序列如seq id no.1所示的3α-甾体脱氢酶和氨基酸序列如seq id no.2所示的7β-甾体脱氢酶同时存在下经一步反应进行的。
60、在另一优选例中，步骤(9)中，羰基还原是在氨基酸序列如seq id no.1所示的3α-甾体脱氢酶、氨基酸序列如seq id no.2所示的7β-甾体脱氢酶和氨基酸序列如seq idno.3的所示的葡萄糖脱氢酶以及葡糖糖存在下进行的，其中氨基酸序列如seq id no.1所示的3α-甾体脱氢酶、氨基酸序列如seq id no.2所示的7β-甾体脱氢酶和氨基酸序列如seqid no.3的所示的葡萄糖脱氢酶是同一种工程菌提供的。
61、在另一优选例中，步骤(9)所述3α-甾体脱氢酶、7β-甾体脱氢酶和葡萄糖脱氢酶为菌体形式，由工程菌湿细胞提供。在另一优选例中，所述工程菌湿细胞通过4℃，6000rpm离心含有该工程菌的发酵液5min得到。
62、在另一优选例中，步骤(9)中，化合物i与工程菌湿细胞的质量比为1:0.5～1.5，更佳地1:1。
63、在另一优选例中，步骤(9)中，反应体系中还存在辅酶。
64、在另一优选例中，步骤(9)中，辅酶选自nadh、nadph、nad、nadp或其盐。在另一优选例中，辅酶选自nadp二钠盐。
65、在另一优选例中，步骤(9)中，辅酶的终浓度为0.1mm～1mm，更佳地，终浓度为0.5mm。
66、在另一优选例中，步骤(9)中，反应体系中还存在用于辅酶再生的共底物，所述共底物为葡萄糖，化合物i与葡萄糖的质量比为1:0.5～2。
67、在另一优选例中，步骤(9)中，反应温度为15～40℃，时间为0.5-3h，更佳地，反应温度为30℃，时间为2h。
68、在另一优选例中，步骤(9)中，反应体系的ph值为6.0～7.0，更佳地，反应体系的ph为6.2-6.5。
69、在另一优选例中，本发明提供的熊去氧胆酸的制备方法包括以下步骤：
70、化合物i进行羰基还原，得到熊去氧胆酸，反应式如下：
71、其中r选自c1-c6烷基，
72、其中，羰基还原是在氨基酸序列如seq id no.1所示的3α-甾体脱氢酶、氨基酸序列如seq id no.2所示的7β-甾体脱氢酶和氨基酸序列如seq id no.3所示的葡萄糖脱氢酶同时存在下经一步反应进行的。
73、在另一更优选例中，羰基还原是在氨基酸序列如seq id no.1所示的3α-甾体脱氢酶、氨基酸序列如seq id no.2所示的7β-甾体脱氢酶和氨基酸序列如seq id no.3的所示的葡萄糖脱氢酶以及葡糖糖存在下进行的，其中氨基酸序列如seq id no.1所示的3α-甾体脱氢酶、氨基酸序列如seq id no.2所示的7β-甾体脱氢酶和氨基酸序列如seq id no.3的所示的葡萄糖脱氢酶是由同一种工程菌提供的。在另一优选例中，所述3α-甾体脱氢酶、7β-甾体脱氢酶和葡萄糖脱氢酶为菌体形式，由同一种工程菌湿细胞提供。在另一优选例中，所述工程菌湿细胞通过4℃，6000rpm离心含有该工程菌的发酵液5min得到。在另一优选例中，化合物i与工程菌湿细胞的质量比为1:0.5～1.5，更佳地1:1。在另一优选例中，反应体系中还存在辅酶。在另一优选例中，辅酶选自nadh、nadph、nad、nadp或其盐。在另一优选例中，辅酶的终浓度为0.1mm～1mm，更佳地，终浓度为0.5mm。在另一优选例中，反应体系中还存在用于辅酶再生的共底物，所述共底物为葡萄糖，化合物i与葡萄糖的质量比为1:0.5～2。在另一优选例中，反应温度为15～40℃，时间为0.5～3h，更佳地，反应温度为30℃，时间为2h。在另一优选例中，反应体系的ph值为6.0～7.0，更佳地，反应体系的ph为6.2～6.5。
74、在另一优选例中，本发明提供的熊去氧胆酸的制备方法包括以下步骤：
75、化合物f在酸催化下进行脱缩酮反应，生成化合物g，反应式如下：
76、
77、化合物g进行氢化还原反应，生成化合物h，反应式如下：
78、
79、较佳地，氢化还原反应是在氢源和催化剂存在下进行的，
80、较佳地，所述氢源选自氢气或甲酸铵；所述催化剂选自钯碳，氢氧化钯或雷尼镍；
81、化合物h进行酯水解反应，生成化合物i，反应式如下：
82、
83、化合物i进行羰基还原，生成化合物h，反应式如下：
84、其中羰基还原是在氨基酸序列如seq id no.1所示的3α-甾体脱氢酶和氨基酸序列如seq id no.2所示的7β-甾体脱氢酶同时存在下经一步反应进行的。
85、在另一优选例中，本发明提供的熊去氧胆酸的制备方法包括以下步骤：
86、化合物e进行脱酯基反应，生成化合物f，反应式如下：
87、其中r2为c1～c6烷基，
88、较佳地，脱酯基反应是在脱酯基催化剂存在下进行的，较佳地所述脱酯基催化剂选自氯化锂、氯化钠或其组合；
89、化合物f进行脱缩酮保护基反应，生成化合物g，反应式如下：
90、
91、化合物g进行氢化还原反应，生成化合物h，反应式如下：
92、
93、较佳地，氢化还原反应是在氢源和催化剂存在下进行的，
94、较佳地，所述氢源选自氢气或甲酸铵；所述催化剂选自钯碳，氢氧化钯或雷尼镍；
95、化合物h进行酯水解反应，生成化合物i，反应式如下：
96、
97、化合物i进行羰基还原，生成化合物h，反应式如下：
98、其中羰基还原是在氨基酸序列如seq id no.1所示的3α-甾体脱氢酶和氨基酸序列如seq id no.2所示的7β-甾体脱氢酶同时存在下经一步反应进行的。
99、在另一优选例中，本发明提供的熊去氧胆酸的制备方法包括以下步骤：
100、化合物d进行氧化反应，生成化合物e，反应式如下：
101、
102、化合物e进行脱酯基反应，生成化合物f，反应式如下：
103、其中r2为c1～c6烷基，
104、较佳地，脱酯基反应是在脱酯基催化剂存在下进行的，较佳地，脱酯基催化剂选自氯化锂、氯化钠或其组合；
105、化合物f进行脱缩酮保护基反应，生成化合物g，反应式如下：
106、
107、化合物g进行氢化还原反应，生成化合物h，反应式如下：
108、
109、较佳地，氢化还原反应是在氢源和催化剂存在下进行的，
110、较佳地，所述氢源选自氢气或甲酸铵；所述催化剂选自钯碳，氢氧化钯或雷尼镍；
111、化合物h进行酯水解反应，生成化合物i，反应式如下：
112、
113、化合物i进行羰基还原，生成化合物h，反应式如下：
114、其中羰基还原是在氨基酸序列如seq id no.1所示的3α-甾体脱氢酶和氨基酸序列如seq id no.2所示的7β-甾体脱氢酶同时存在下经一步反应进行的。
115、在另一优选例中，本发明提供的熊去氧胆酸的制备方法包括以下步骤：
116、化合物c与新戊二醇反应，生成化合物d，反应式如下：
117、
118、化合物d进行氧化反应，生成化合物e，反应式如下：
119、
120、化合物e进行脱酯基反应，生成化合物f，反应式如下：
121、其中r2为c1～c6烷基，
122、较佳地，脱酯基反应是在脱酯基催化剂存在下进行的，较佳地，所述脱酯基催化剂选自氯化锂、氯化钠或其组合；
123、化合物f进行脱缩酮保护基反应，生成化合物g，反应式如下：
124、
125、化合物g进行氢化还原反应，生成化合物h，反应式如下：
126、
127、较佳地，氢化还原反应是在氢源和催化剂存在下进行的，
128、较佳地，所述氢源选自氢气或甲酸铵；所述催化剂选自钯碳，氢氧化钯或雷尼镍；
129、化合物h进行酯水解反应，生成化合物i，反应式如下：
130、
131、化合物i进行羰基还原，生成化合物h，反应式如下：
132、其中羰基还原是在氨基酸序列如seq id no.1所示的3α-甾体脱氢酶和氨基酸序列如seq id no.2所示的7β-甾体脱氢酶同时存在下经一步反应进行的。
133、在另一优选例中，本发明提供的熊去氧胆酸的制备方法包括以下步骤：
134、化合物b与丙二酸二烷基酯反应，生成化合物c，反应式如下：
135、其中r1为cl、br、i或者
136、-ots，r2为c1～c6烷基；
137、化合物c与新戊二醇反应，生成化合物d，反应式如下：
138、
139、化合物d进行氧化反应，生成化合物e，反应式如下：
140、
141、化合物e进行脱酯基反应，生成化合物f，反应式如下：
142、其中r2为c1～c6烷基，
143、较佳地，脱酯基反应是在脱酯基催化剂存在下进行的，较佳地，所述脱酯基催化剂选自氯化锂、氯化钠或其组合；
144、化合物f进行脱缩酮保护基反应，生成化合物g，反应式如下：
145、
146、化合物g进行氢化还原反应，生成化合物h，反应式如下：
147、
148、较佳地，氢化还原反应是在氢源和催化剂存在下进行的，
149、较佳地，所述氢源选自氢气或甲酸铵；所述催化剂选自钯碳，氢氧化钯或雷尼镍；
150、化合物h进行酯水解反应，生成化合物i，反应式如下：
151、
152、化合物i进行羰基还原，生成化合物h，反应式如下：
153、其中羰基还原是在氨基酸序列如seq id no.1所示的3α-甾体脱氢酶和氨基酸序列如seq id no.2所示的7β-甾体脱氢酶同时存在下经一步反应进行的。
154、本发明还提供了一种化合物，其结构式如下所示：
155、其中r2为c1～c6烷基，或
156、其中r2为c1～c6烷基。
1.一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述氧化反应是在亚胺催化剂、引发剂和氧源存在下进行的，所述亚胺催化剂选自n-羟基邻苯二甲酰亚胺、n-羟基邻磺酰苯甲酰亚胺、n,n'二羟基均苯四酸亚胺，所述引发剂选自氧化二苯甲酰、偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈或组合，所述氧化剂选自空气或者氧气；或者
4.根据权利要求2所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤：
7.根据权利要求6所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤：
8.根据权利要求7所述的熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤：
9.一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
10.一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
11.一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
12.一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
13.一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
14.一种化合物，其特征在于，其结构式如下所示：
