本发明属于医药，具体涉及具有抗肝癌活性的淫羊藿次苷ii衍生物及其制备方法和应用。
背景技术：
1、肝癌是世界上最常见的肿瘤之一，也是癌症相关死亡的主要原因，原发性肝癌(hepatocellular carcinoma,hcc)是最常见的癌症形式，约占患者人数的90％。肝癌的病因包括(例如，乙型和丙型)病毒性肝炎、酒精、肥胖、饮食致癌物等。目前肝癌的治疗方式，主要包括手术切除和肝移植，但其效果均不佳。肝癌的靶向治疗仅限于索拉非尼、乐伐替尼、瑞戈非尼、雷莫芦单抗和卡博替尼，这些药物有利于延长患者的生存期，但其具有耐药性(european journal ofmedicinal chemistry,2021,224:113690)。因此，迫切需要开发替代治疗策略。
2、淫羊藿素(icaritin/ict)作为中药淫羊藿中的一种主要成分，是一种异戊烯基黄酮类化合物，目前已作为i类创新药获批上市(药品名为阿可拉定)。但是，其本身水溶性差且抗肝癌活性一般。基于本发明人团队前期对其构效关系的研究，发现(1)c3位连有鼠李糖其活性大幅提高；(2)异戊烯基是具有抗肝癌活性的关键基团；(3)c7位引入含氮杂环可以增强增殖抑制作用。本发明在此研究基础上对c7位继续进行修饰，以期能够进一步提高淫羊藿素及其结构类似物的抗肝癌细胞增殖活性。
3、1,3,4-噁二唑衍生物作为抗有丝分裂药物已成功用于治疗癌症。大多数抗有丝分裂药物以微管为靶点，微管是细胞骨架中负责有丝分裂纺锤体形成的动态元件，是细胞分裂过程中染色体分离所必需的。噁唑衍生物可以抑制微管蛋白聚合，阻止肿瘤细胞有丝分裂，从而起到抗肿瘤的活性(bioorganic&medicinal chemistry letters,2006,16:1191-1196)。此外，1,3,4-噁二唑和1,3,4-噻二唑还是抗肿瘤研究的热门片段，因此本发明人尝试将其引入来提高淫羊藿次苷抗肝癌细胞增殖活性。
技术实现思路
1、为解决上述技术问题，本发明人制备了一系列具有较高抗肝癌活性的淫羊藿次苷ii(ica-ii)衍生物，并进一步提供了包含所述衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及所述衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法。此外，还提供了所述衍生物或其药学上可接受的盐或者其药物组合物在制备治疗原发性肝癌的药物中的用途。
2、具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本发明：
3、在第一个方面中，本发明提供了一种具有抗肝癌活性的淫羊藿次苷ii衍生物或者其在药学上可接受的盐，所述淫羊藿次苷ii衍生物为淫羊藿次苷ii噁二唑衍生物或淫羊藿次苷ii噻二唑衍生物；其中，所述淫羊藿次苷ii噁二唑衍生物具有式(i)或式(ii)所示的化学结构；所述淫羊藿次苷ii噻二唑衍生物具有式(iii)或式(iv)所示的化学结构：
4、
5、所述式(ⅰ)、(ii)、(ⅲ)或(iv)中的r选自：
6、
7、优选地，所述具有抗肝癌活性的淫羊藿次苷ii噁二唑衍生物或淫羊藿次苷ii噻二唑衍生物选自以下化合物：
8、
9、
10、
11、
12、在第二个方面中，本发明还提供了上述第一个方面所述的具有抗肝癌活性的淫羊藿次苷ii噁二唑衍生物或淫羊藿次苷ii噻二唑衍生物的制备方法，包括如下步骤：
13、
14、以a1-a22、a31-a34为起始原料经过步骤(i)得到中间体b1-b22、b31-34，再经过步骤(ii)得到片段c1-c22、c31-34，最后经过步骤(iii)取代上淫羊藿次苷ii，得到化合物yyh1-22、yyh31-34；
15、以a23-a30为起始原料经过步骤(i)得到中间体b23-b30，再经过步骤(iv)得到中间体c23-c30，然后经过步骤(v)得到片段d23-30最后经过步骤(iii)取代上淫羊藿次苷ii，得到化合物yyh23-30。
16、具体地，所述制备方法包括如下步骤：
17、(i)b1-b34的合成：将a1-a34溶于溶剂中加入1.5-3当量hobt，1.5-3当量edci搅拌0.5-4小时，滴加2-4当量80％水合肼，室温反应，除去溶剂，萃取，洗涤，干燥，抽滤，纯化；
18、(ii)c1-c22、c31-34的合成：将b1-b22、b31-34溶于溶剂中加入1-3当量三甲氧基氯乙烷和3-5当量醋酸，110-130℃反应，后处理方式同步骤(i)；
19、(ⅲ)yyh1-34的合成：将淫羊藿次苷i和1-2当量k2co3，0.5-1当量ki溶于溶剂中，室温下搅拌，加入相应的片段，60℃反应，后处理方式同步骤(i)；
20、(iv)d23-d30的合成：将b23-b30溶于溶剂中加入1-2当量对氯乙酸，1.5-3当量hobt和1.5-3当量edci，室温反应，后处理方式同步骤(i)；
21、(ⅴ)e23-e30的合成：将d23-d30溶于溶剂中加入2-3当量劳森试剂，110-130℃反应，后处理方式同步骤(i)；
22、上述制备方法，其中：
23、所述溶剂选自无水乙腈，n,n-二甲氨基甲酰胺、1,4-二氧六环、甲苯或丙酮。
24、在第三个方面中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述第一个方面所述的具有抗肝癌活性的淫羊藿次苷ii噁二唑衍生物或淫羊藿苷ii噻二唑衍生物或者其在药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
25、所述药物组合物的剂型为口服剂型或注射剂型。其中，口服剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂、口服液、缓释制剂或控释制剂。
26、优选地，所述药学上可接受的载体选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂或溶剂中的一种或多种。
27、更优选地，本发明所述稀释剂选自淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠、泊洛沙姆；所述粘合剂选自水、乙醇、淀粉浆、糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮；所述崩解剂选自淀粉泡腾混合物即碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸、低取代羟丙基纤维素；所述稳定剂选自多糖如金合欢胶、琼脂、藻酸、纤维素醚和羧甲基甲壳酯；所述溶剂选自水、平衡的盐溶液。
28、在第四个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的具有抗肝癌活性的淫羊藿次苷ii噁二唑衍生物或淫羊藿苷ii噻二唑衍生物或者其在药学上可接受的盐或者上述第三个方面所述的药物组合物在制备治疗原发性肝癌的药物中的应用。
29、本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：
30、本发明提供了一系列以淫羊藿次苷ii为母核的噁二唑衍生物或噻二唑衍生物或者其药学上可接受的盐，本发明为制备治疗原发性肝癌的药物提供了先导化合物。
1.一种具有抗肝癌活性的淫羊藿次苷ii衍生物或者其在药学上可接受的盐，其特征在于：所述淫羊藿次苷ii衍生物为淫羊藿次苷ii噁二唑衍生物或淫羊藿次苷ii噻二唑衍生物；其中，所述淫羊藿次苷ii噁二唑衍生物具有式(i)或式(ii)所示的化学结构；所述淫羊藿次苷ii噻二唑衍生物具有式(iii)或式(iv)所示的化学结构：
2.根据权利要求1所述的淫羊藿次苷ii衍生物或者其在药学上可接受的盐，其特征在于：所述淫羊藿次苷ii噁二唑衍生物或淫羊藿次苷ii噻二唑衍生物选自以下化合物：
3.权利要求1或权利要求2所述的淫羊藿次苷ii衍生物或者其在药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自无水乙腈，n,n-二甲氨基甲酰胺、1,4-二氧六环、甲苯或丙酮。
6.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包含权利要求1或权利要求2所述的淫羊藿次苷ii衍生物或者其在药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的剂型为口服剂型或注射剂型。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：口服剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂、口服液、缓释制剂或控释制剂，所述药学上可接受的载体选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂或溶剂中的一种或多种。
9.权利要求1或权利要求2所述的淫羊藿次苷ii衍生物或者其在药学上可接受的盐或者权利要求6至8中任一项所述的药物组合物在制备治疗原发性肝癌的药物中的应用。
