本发明涉及医药，具体地说，是联合腺苷a1受体激动剂和多巴胺d2受体激动剂在制备预防中枢神经系统氧中毒药物或食品中的应用。
背景技术：
1、在中枢神经系统中，腺苷是一种具有多种活性的物质。它主要通过分布在各类神经细胞的细胞膜上的不同受体而发挥神经调节作用。腺苷a1受体是腺苷的最主要的受体，与腺苷有非常高的亲和力，腺苷在浓度较低时，就可以通过a1受体产生效应。a1受体在大脑各个区域都有广泛的分布，并且集中在兴奋性神经突出末梢，在突触前、后膜上均有分布，主要发挥控制兴奋性神经递质过度释放的中枢抑制功能(edward beamer,manvithakuchukulla,detlev boison,tobias engel.atp and adenosine-two players in thecontrol of seizures and epilepsy development.prog neurobiol,2021,204:102105.doi:10.1016/j.pneurobio.2021.102105.)。
2、多巴胺同样也是脑内一种非常重要的神经递质，参与机体的多种生理和病理过程。它可通过d1类和d2类两种受体参与对机体运动功能的调节，具体通过对所属神经回路中兴奋性神经递质谷氨酸和抑制性递质的γ-氨基丁酸(gaba)的调节，维持神经肌肉的正常活动。研究显示，多巴胺是皮质-基底神经节-丘脑-皮质神经回路的重要神经调节剂，癫痫发作阈值在一定程度上受到它的调节。d2受体与胞内抑制性g蛋白(gi)偶联，能够抑制腺苷酸环化酶并激活k+通道；多巴胺能通过d2受体发挥抗癫痫作用。此外，d2受体兴奋可以拮抗谷氨酸及毒蕈碱所致的兴奋性神经毒性，降低癫痫的发生机率；d2受体被阻制后可以降低癫痫发作的阈值，诱发癫痫发生(高敏，张敬军.多巴胺与癫痫关系的研究.中华脑科疾病与康复杂志，2017,7(2):83-86；jvuong,annaelle devergnas.the role ofthe basalganglia in the control ofseizure.j neural transm,2018,125(3):531-545.doi:10.1007/s00702-017-1768-x.；yuri bozzi,emiliana borrelli.the role ofdopaminesignaling in epileptogenesis.front cell neurosci,2013,7:157.doi:10.3389/fncel.2013.00157.)。
3、在脑内，腺苷与多巴胺之间有着密切的联系。腺苷受体与多巴胺受体以异源二聚体(heterodimer)形式共存于神经细胞膜上，并且分别偶联胞内不同的g蛋白受体，进而对胞内的腺苷酸环化酶(adenylate cyclase，ac)及后续的蛋白激酶a(pka)等信号转导分子发挥相反的调节作用，从而形成了互相拮抗的共存关系。其中，偶联胞内抑制性g蛋白(gi)的腺苷a1受体和偶联兴奋性g蛋白(gs)的多巴胺d1受体形成了二聚体；偶联gs的腺苷a2受体和gi的多巴胺d2受体形成了二聚体。通过它们的协同配合，共同维持着正常的神经活动(孙万春,朱兴族.基底神经节中多巴胺和腺苷受体二聚化及其药理学意义.生命科学,2004:193-199.fuxe k,et al.adenosine-dopamine interactions in thepathophysiology and treatment of cns disorders.cns neuroscience&therapeutics,2010,16:e18-e42.)。因此，激活a1受体、d2受体可产生抑制细胞内信号通路的效应，激活a2受体、d1受体可产生兴奋细胞内信号通路的效应。基于a1受体与d1受体共存，a2受体与d2受体共存，以及激活不同受体后会发挥相反的效应等基础，针对不同的使用目的，可以通过联合应用这两类受体的激动剂、拮抗剂，以产生协同作用，达到事半功倍的效果。
4、由于a1受体与d1受体共存，a2受体与d2受体共存，且激活不同的受体后，可能会产生相反的作用。因此，对两类受体的干预并非是可以任意组合的，需要结合它们的调节作用，有选择性地进行同时干预，才有可能取得有益的结果；否则就无法实现既定的目标，甚至有可能起相反的作用。例如通过拮抗a2a受体，从而释放d2受体的调节功能，是近年来研究受多巴胺直接影响的神经退行性疾病的防治的一个热点(pinna a,et al.role ofadenosine a(2a)receptors in motor control:relevance to parkinson's diseaseand dyskinesia.journal ofneural transmission,2018,125:1273-1286.ferre s,etal.essential control of the function of the striatopallidal neuron by pre-coupled complexes of adenosine a(2a)-dopamine d(2)receptor heterotetramersand adenylyl cyclase.frontiers in pharmacology,2018,9:243.)。如果在拮抗a2a受体的同时，又拮抗d2受体，则会抵消拮抗a2a的作用。另一方面，如果既激动a2a受体，又同时拮抗d2受体，则可能导致更加严重的损伤性后果。
5、腺苷a1受体激动剂ccpa(英文名：2-chloro-n6-cyclopentyladenosine；中文名：2-氯-n6-环戊基腺苷；cas登录号：37739-05-2)是一种强效和高选择性的腺苷a1受体激动剂，其分子结构式如下所示：
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7、多巴胺d2受体激动剂溴隐亭(英文名：bromocriptine mesylate；cas登录号：22260-51-1)是一种强效和高选择性的多巴胺d2受体激动剂，其分子结构式如下所示：
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9、至今尚未见到有关联合应用ccpa和溴隐亭的相关研究报道。
10、中枢神经系统氧中毒，是指机体吸入高于一定压力的氧气并超过一定时间后，对机体中枢神经系统产生的毒性作用。主要发生在军事和民用潜水、高气压作业，以及采用高压氧治疗疾病的过程中。当机体吸入氧分压超过280kpa(相当于18米水深)的气体时，毒性反应会在较短时间内发生，并且随着压力升高，发作的潜伏期会进一步缩短。发作时，最剧烈的反应表现为全身惊厥大发作，称为氧惊厥，严重威胁着呼吸高压氧人员的生命安全，也极大地限制了潜水、高气压作业的效率。目前对中枢神经系统氧中毒尚缺乏主动的有效预防措施，主要为被动地限制吸氧的压力和时程，如间歇吸氧等。找出能主动预防氧惊厥的措施，以便实现更高压力(更大深度)下安全用氧，对于潜水、高气压作业，以及高压氧治疗等都具有重要意义。(参考文献：徐伟刚.潜水医学.北京，科学出版社，2016:145-154)。
11、到目前为止，还没有公认的预防中枢神经系统氧中毒的药物。
12、发明人长期致力于中枢神经系统氧中毒方面的研究，在中国专利申请号：cn201210157924.3，公开号为cn102697798a，发明名称：腺苷(ado)在制备预防中枢神经系统氧中毒药物或食品中的应用的专利文献中，发明人通过动物(balb/c小鼠，雄性)实验验证了腺苷能有效预防中枢神经系统氧中毒现象的发生，披露了腺苷在制备预防中枢神经系统氧中毒药物或食品中的应用。在中国专利申请号：cn201610980086.8，专利号为zl201610980086.8，发明名称：联合腺苷及nnos抑制剂预防中枢神经系统氧中毒的专利文献中，本发明人通过动物(sprague-dawley大鼠，雄性)实验验证了联合腺苷和nnos抑制剂7-硝基吲唑能有效地延缓中枢神经系统氧中毒现象的发生。
13、由于中枢神经系统氧中毒的发生涉及多条不同的细胞信号通路，针对不同的靶点和通路，采用联合应对的措施，将有可能优于单一的预防措施，甚至产生1+1>2的效果。
14、本技术领域一直在寻找能够预防中枢神经系统氧中毒发生的药物。
技术实现思路
1、本发明的目的在于解决目前缺乏能够主动预防中枢神经系统氧中毒的有效措施的问题。基于发明人原有的工作基础，在本发明中，同时采用对中枢神经系统氧中毒有抑制作用的物质—腺苷a1受体激动剂，以及对中枢兴奋性神经毒性有抑制作用的物质—多巴胺d2受体激动剂，通过多靶点联合干预的方法，找出预防中枢神经系统氧中毒的更强有力的措施。
2、本发明的第一方面，提供腺苷a1受体激动剂与多巴胺d2受体激动剂联用在制备预防中枢神经系统氧中毒药物或食品中的应用。
3、腺苷通过与a1受体结合可发挥中枢抑制作用，腺苷a1受体激动剂具有对抗中枢神经系统氧中毒发作的作用。脑内多巴胺含量变化与中枢神经系统氧中毒发作密切相关。多巴胺通过与d2受体结合可发挥中枢抑制作用，多巴胺d2受体激动剂具有对抗癫痫发作的作用。联合应用腺苷a1受体激动剂和多巴胺d2受体激动剂有可能产生更加有效的对抗中枢神经系统氧中毒的作用。
4、较优的，所述的腺苷a1受体激动剂选自ccpa(2-chloro-n6-cyclopentyladenosine，2-氯-n6-环戊基腺苷)、cpa(n6-环戊基腺苷)、2'-meccpa、s(–)enba、(±)-5'-chloro-5'-deoxy-enba、sdz wag 994、cvt510、adcac等中的一种或两种及以上；更优选ccpa。
5、较优的，所述的多巴胺d2受体激动剂选自溴隐亭(bromocriptine mesylate)、sumanirole maleate(1-cbz-3-哌啶甲醛；别名：(r)-5,6-二氢-5-(甲基氨基)-4h-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1h)-酮马来酸盐)、quinelorane hydrochloride(喹洛雷盐酸盐)、cabergoline(卡麦角林)、(-)-quinpirole hydrochloride(喹吡罗盐酸盐)、ropinirole(罗匹尼罗)，aripiprazole(阿立哌唑)等中的一种或两种及以上；更优选溴隐亭。
6、本发明选择联合ccpa和溴隐亭进行动物实验。实验结果发现，低剂量的ccpa或溴隐亭均没有延缓氧惊厥发生的作用，但将它们联合应用后，可以非常显著地对抗氧惊厥发生，具有1+1>2的效果。
7、较优的，所述的预防中枢神经系统氧中毒的药物或食品用于预防中枢神经系统氧中毒引起的氧惊厥发作。本发明通过动物实验验证了联合ccpa和溴隐亭能够有效预防中枢神经系统氧中毒，特别是氧惊厥现象的发生。
8、较优的，所述的药物是以联合ccpa和溴隐亭为活性成分，或者是包含联合ccpa和溴隐亭的药物组合物。
9、较优的，所述的药物组合物中，ccpa的剂量为2.5-20μg，溴隐亭的剂量为2.5-10μg。在上述范围内，二者剂量可任意搭配。比如，ccpa的剂量可配制为2.5μg、3μg、4μg、5μg、10μg、20μg或上述范围内的其他任意点值；溴隐亭的剂量可配制为2.5μg、3μg、4μg、5μg、10μg或上述范围内的其他任意点值。
10、所述剂量是指在大鼠体内的用量，大鼠的体重以250g为计算基准，即ccpa的剂量为2.5-20μg/250g wt，溴隐亭的剂量为2.5-10μg/250g wt。该剂量为一次使用的剂量，如换算为其它动物品种，需要按药理学规定和体重，以及使用目的等进行调整。
11、进一步优选的，基于在能够实现最佳药效的前提下，尽量减少药物用量的考虑，所述的药物组合物中ccpa和溴隐亭的剂量分别为ccpa2.5-5μg，溴隐亭2.5-5μg。
12、较优的，所述的药物中还包括常用的药物辅料。所述的药物辅料为稀释剂、赋形剂、粘合剂、填充剂、崩裂剂、香味剂、甜味剂中的一种或两种以上。所述的药物的剂型为口服剂或注射剂。
13、较优的，所述的食品是在日常食品中加入ccpa和溴隐亭。所述的食品的形态为固态或液态。所述的食品也可作为保健食品。
14、本发明的第二方面，提供一种预防中枢神经系统氧中毒的药物，所述的药物是以ccpa和溴隐亭为活性成分的药物组合物，或是包含ccpa和溴隐亭的药物组合物。
15、所述的药物中还包括常用的药物辅料。所述的药物辅料为稀释剂、赋形剂、粘合剂、填充剂、崩裂剂、香味剂、甜味剂中的一种或两种以上。所述的药物的剂型为口服剂或注射剂。
16、本发明的第三方面，提供一种预防中枢神经系统氧中毒的食品，所述的食品是在日常食品中加入ccpa和溴隐亭。所述的食品的形态为固态或液态。所述的食品也可作为保健食品。
17、本发明的优点在于：
18、1、本发明提供了一种联合ccpa和溴隐亭的新用途：在制备预防中枢神经系统氧中毒药物或食品中的应用，解决了目前缺乏能够主动预防中枢神经系统氧中毒的有效措施的问题。本发明通过动物实验证明了联合ccpa和溴隐亭能有效地延缓中枢神经系统氧中毒现象的发生，与传统的只能通过严格限制吸氧的压力和时间来进行预防的方法相比，使用本发明中的方法，将可以在更高的压力下，更长时间地吸氧，从而进一步扩大了高压氧在潜水和高气压医学中的用途。
19、2、联合使用ccpa和溴隐亭时，可以在减少药品使用剂量的同时，实现更强的预防氧中毒作用，收到1+1>2的预防效果，证明两者具有协同作用；
20、3、与单独使用其中一种物质相比，联合使用可以有效地预防中枢神经系统氧中毒的发生。
1.腺苷a1受体激动剂和多巴胺d2受体激动剂联用在制备预防中枢神经系统氧中毒药物或食品中的应用。
2.根据权利要求1所述的腺苷a1受体激动剂和多巴胺d2受体激动剂联用在制备预防中枢神经系统氧中毒药物或食品中的应用，其特征在于，所述的腺苷a1受体激动剂为ccpa，多巴胺d2受体激动剂为溴隐亭。
3.根据权利要求1所述的腺苷a1受体激动剂和多巴胺d2受体激动剂联用在制备预防中枢神经系统氧中毒药物或食品中的应用，其特征在于，所述的预防中枢神经系统氧中毒的药物或食品用于预防中枢神经系统氧中毒引起的氧惊厥。
4.根据权利要求1所述的腺苷a1受体激动剂和多巴胺d2受体激动剂联用在制备预防中枢神经系统氧中毒药物或食品中的应用，其特征在于，所述的药物是以ccpa和溴隐亭为活性成分的药物组合物，或是包含ccpa和溴隐亭的药物组合物。
5.根据权利要求4所述的腺苷a1受体激动剂和多巴胺d2受体激动剂联用在制备预防中枢神经系统氧中毒药物或食品中的应用，其特征在于，所述的药物组合物中ccpa和溴隐亭的剂量分别为ccpa2.5-20μg，溴隐亭2.5-10μg。
6.根据权利要求1-5任一项所述的腺苷a1受体激动剂和多巴胺d2受体激动剂联用在制备预防中枢神经系统氧中毒药物或食品中的应用，其特征在于，所述的药物中还包括常用的药物辅料，所述的药物辅料为稀释剂、赋形剂、粘合剂、填充剂、崩裂剂、香味剂、甜味剂中的一种或两种以上。
7.根据权利要求1-5任一项所述的腺苷a1受体激动剂和多巴胺d2受体激动剂联用在制备预防中枢神经系统氧中毒药物或食品中的应用，其特征在于，所述的药物的剂型为口服剂或注射剂。
8.根据权利要求1所述的腺苷a1受体激动剂和多巴胺d2受体激动剂联用在制备预防中枢神经系统氧中毒药物或食品中的应用，其特征在于，所述的食品是在日常食品中加入ccpa和溴隐亭。
9.一种预防中枢神经系统氧中毒的药物，其特征在于，所述的药物是以ccpa和溴隐亭为活性成分的药物组合物，或是包含ccpa和溴隐亭的药物组合物。
10.一种预防中枢神经系统氧中毒的食品，其特征在于，所述的食品是在日常食品中加入ccpa和溴隐亭。
