本发明涉及氨基lna的单体、及包含其的低聚物。
背景技术：
1、作为基于核酸药物的疾病的治疗方法，包括反义法、反基因法、使用适体的方法、使用sirna的方法等。其中，反义法是如下方法：通过从外部导入与和疾病有关的mrna、非翻译rna互补的寡核苷酸(反义链)，使其形成双链，从而调节与疾病有关的rna的功能，进行疾病的治疗、预防。
2、作为这样的核酸药物的原材料，开发了各种人工核酸，但还存在避免全身给药后的肝脏、肾脏这样的核酸药物容易蓄积的器官的毒性、显现充分的药效这样的课题，尚不存在应该成为王牌的分子。对于1998年由wengel等开发的2’-氨基lna(locked nucleicacid，锁核酸)(以下，表示为“alna”)(专利文献1、及非专利文献1)而言，可以通过从2’位起的取代基修饰来合成多种人工核酸，以烷基、酰基为中心，迄今为止已合成了许多alna衍生物(专利文献2～4、及非专利文献2～11)，虽然报道了全身给药后的特征性组织分布(非专利文献12)，但在药理活性方面不充分，迄今为止，未进行在医药品中的应用。
3、我们应用之前发现的guna的高效的合成方法(专利文献5、及非专利文献13)，进一步进行多种多样的新型alna衍生物的合成，并且广泛实施专用于药理活性评价的筛选，由此，发现具有比现有的alna更优异的体外(in vitro)、及体内(in vivo)药理活性的新型人工核酸，从而完成了本发明。
4、现有技术文献
5、专利文献
6、专利文献1：国际公开第99/014226号
7、专利文献2：国际公开第2013/013068号
8、专利文献3：国际公开第2014/124952号
9、专利文献4：国际公开第2016/128583号
10、专利文献5：国际公开第2017/047816号
11、非专利文献
12、非专利文献1：s.k.singh等，j.org.chem.1998年，第63卷，第6078-6079页
13、非专利文献2：m.d.sorensen等，chem.commun.2003年，第2130页
14、非专利文献3：b.r.babu等，chem.commun.2005年，第13卷，第1705-1707页
15、非专利文献4：t.bryld等，nucleosides,nucleotides&nucleic acids 2007年，第26卷，第1645-1647页
16、非专利文献5：m.kalek等，j.am.chem.soc.2007年，第129卷，第9392-9400页.
17、非专利文献6：t.umemoto等，org.biomol.chem.2009年，第7卷，第1793-1797页
18、非专利文献7：m.w.johannsen等，org.biomol.chem.2011年，第9卷，第243-252页
19、非专利文献8：a.s.jφrgensen等，chem.commun.2013年，第49卷，第10751-10753页
20、非专利文献9：i.k.astakhova等，acc.chem.res.2014年，第47卷，第1768-1777页
21、非专利文献10：c.lou等，chem.commun.2015年，第51卷，第4024-4027页
22、非专利文献11：a.ries等，j.org.chem.2016年，第81卷，第10845-10856页
23、非专利文献12：k.fluiter等，chem.bio.chem.2005年，第6卷，第1104-1109页
24、非专利文献13：h.sawamoto等，org.lett.2018年，第20卷，第1928-1931页
技术实现思路
1、发明所要解决的课题
2、本发明涉及新型的桥连型人工核酸、以及包含其作为单体的低聚物。
3、用于解决课题的手段
4、为了解决前述课题，本技术的发明人进行了深入研究，结果，如下所示，发现新型的2’-氨基lna及其盐、以及包含其作为单体的低聚物，从而完成了本发明。
5、即，本发明涉及以下的项〔1〕～〔33〕，但不受它们的限制。
6、项〔1〕通式(i)表示的化合物或其盐。
7、[化学式1]
8、
9、[式中，
10、b为可以被1个以上取代基取代的核酸的碱基部分；
11、r1、r2、r3及r4各自独立地为氢原子、或可以被1个以上取代基取代的c1-6烷基；
12、r5及r6各自独立地为氢原子、羟基的保护基、或可以被取代的磷酸基；
13、m为1或2；
14、x为下述式(ii-1)、(ii-2)、或(ii-3)表示的基团；
15、[化学式2]
16、
17、式(ii-1)、(ii-2)、或(ii-3)中记载的符号：
18、[化学式3]
19、
20、表示与2’-氨基的键合位点；
21、r7及r8各自独立地为氢原子、可以被1个以上取代基取代的c1-6烷基、可以被1个以上取代基取代的c2-6烯基、可以被1个以上取代基取代的c2-6炔基、或可以被1个以上取代基取代的芳香族基团；
22、a为芳香族基团；
23、m为被选自由可以被1个以上取代基取代的c1-6烷基及可以被1个以上取代基取代的芳香族基团组成的组中的1个取代基取代的磺酰基。]
24、(以下，将式(i)表示的化合物或其盐称为“本发明化合物”)。
25、[2]如[1]所述的化合物或其盐，其中，b为可以具有1个以上保护基的腺嘌呤基、可以具有1个以上保护基的鸟嘌呤基、可以具有1个以上保护基的胞嘧啶基、可以具有1个以上保护基的5-甲基胞嘧啶基或可以具有1个以上保护基的尿嘧啶基。
26、[3]如[1]或[2]所述的化合物或其盐，其中，r1、r2、r3及r4各自独立地为氢原子；
27、m为1。
28、[4]如[1]～[3]中任一项所述的化合物或其盐，其中，x为式(ii-1)表示的基团；而且，
29、r7及r8各自独立地为氢原子、可以被1个以上取代基取代的c1-6烷基、或可以被1个以上取代基取代的芳香族基团。
30、[5]如[4]所述的化合物或其盐，其中，r7及r8各自独立地为氢原子、可以被1个以上取代基取代的c1-3烷基。
31、[6]如[5]所述的化合物或其盐，其中，r7及r8中的一者为氢原子，另一者为甲基。
32、[7]如[5]所述的化合物或其盐，其中，r7及r8中的一者为氢原子，另一者为异丙基。
33、[8]如[1]～[3]中任一项所述的化合物或其盐，其中，x为式(ii-2)表示的基团；而且，
34、a为可以被1个以上取代基取代的五元或六元环的杂芳基，所述杂芳基包含选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的1个以上杂原子。
35、[9]如[8]所述的化合物或其盐，其中，a为可以被1个以上取代基取代的五元或六元环的杂芳基，所述杂芳基包含选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的2个或3个杂原子，所述2个或3个杂原子中包括至少2个氮原子，该取代基各自独立地选自由可以被1个以上卤素原子取代的c1-3烷基、卤素原子、及可以被1个以上c1-3烷基取代的氨基组成的组。
36、[10]如[9]所述的化合物或其盐，其中，五元或六元环的杂芳基选自由可以被1个以上取代基取代的、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、及吡嗪基组成的组。
37、[11]如[10]所述的化合物或其盐，其中，可以被1个以上取代基取代的三唑基为1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基。
38、[12]如[10]所述的化合物或其盐，其中，可以被1个以上取代基取代的噁二唑基为5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基。
39、[13]如[10]所述的化合物或其盐，其中，可以被1个以上取代基取代的噻二唑基为3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基。
40、[14]如[1]～[3]中任一项所述的化合物或其盐，其中，x为式(ii-3)表示的基团；而且，
41、m为被选自由可以被1个以上取代基取代的c1-6烷基及可以被1个以上取代基取代的芳基组成的组中的1个取代基取代的磺酰基。
42、[15]如[14]所述的化合物或其盐，其中，m为被选自由甲基及苯基组成的组中的1个取代基取代的磺酰基。
43、[16]如[1]～[15]中任一项所述的化合物或其盐，其中，r6为氢原子或dmtr基团，而且，r5为氢原子或-p(o(ch2)2cn)(n(ipr)2)。
44、[17]化合物，其选自由以下的化合物组成的组：
45、3-[[(1r,4r,6r,7s)-4-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-6-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-甲基磺酰基-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物1)；
46、n-[1-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物2)；
47、[9-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-2-(2-甲基丙酰基氨基)嘌呤-6-基]n,n-二苯基氨基甲酸酯(本发明化合物3)；
48、n-[9-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-嘌呤-6-基]苯甲酰胺(本发明化合物4)；
49、3-[[(1r,3r,4r,7s)-5-(苯磺酰基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物5)；
50、n-[1-[(1r,3r,4r,7s)-5-(苯磺酰基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基)氧基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物6)；
51、(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-n-甲基-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本发明化合物7)；
52、(1r,3r,4r,7s)-3-(4-苯甲酰胺基-5-甲基-2-氧代-嘧啶-1-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-n-甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本发明化合物8)；
53、[9-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(甲基氨基甲酰基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-2-(2-甲基丙酰基氨基)嘌呤-6-基]n,n-二苯基氨基甲酸酯(本发明化合物9)；
54、(1r,3r,4r,7s)-3-(6-苯甲酰胺基嘌呤-9-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-n-甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本发明化合物10)；
55、(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-n-异丙基-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本发明化合物11)；
56、(1r,3r,4r,7s)-3-(4-苯甲酰胺基-5-甲基-2-氧代嘧啶-1-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-n-异丙基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本发明化合物12)；
57、[9-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(异丙基氨基甲酰基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-2-(2-甲基丙酰基氨基)嘌呤-6-基]n,n-二苯基氨基甲酸酯(本发明化合物13)；
58、(1r,3r,4r,7s)-3-(6-苯甲酰胺基嘌呤-9-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-n-异丙基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本发明化合物14)；
59、(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-n,n-二甲基-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本发明化合物15)；
60、(1r,3r,4r,7s)-3-(4-苯甲酰胺基-5-甲基-2-氧代-嘧啶-1-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-n,n-二甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本发明化合物16)；
61、3-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-嘧啶-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物17)；
62、1-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-嘧啶-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物18)；
63、n’-[9-(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-嘧啶-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1h-嘌呤-2-基]-n,n-二甲基-6-甲脒(本发明化合物19)；
64、n’-[9-(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-嘧啶-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]嘌呤-6-基]苯甲酰胺(本发明化合物20)；
65、3-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-嘧啶-4-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物21)；
66、n-[1-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-嘧啶-4-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物22)；
67、3-[[(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物23)；
68、n-[1-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物24)；
69、3-[[(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-(5-氯嘧啶-2-基)-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物25)；
70、n-[1-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-(5-氯嘧啶-2-基)-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物26))；
71、3-[[(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-[6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基胺)膦基]氧基丙腈(本发明化合物27)；
72、n-[1-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-[(6-二甲基氨基)嘧啶-4-基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物28)；
73、3-[[(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)氧基丙腈(本发明化合物29)；
74、n-[1-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]-7-羟基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物30)；
75、3-[1-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-吡嗪-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物31)；
76、n-[1-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-吡嗪-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物32)；
77、3-[[(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物33)；
78、n-[1-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物34)；
79、n’-[9-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1h-嘌呤-2-基]-n,n-二甲基-甲脒(本发明化合物35)；
80、n-[9-(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]嘌呤-6-基]苯甲酰胺(本发明化合物36)；
81、3-[[(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物37)；
82、n-[1-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物38)；
83、3-[[(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物39)；
84、n-[1-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物40)；
85、n-[1-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-羟基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]二氢嘧啶-2-酮(本发明化合物41)
86、n’-[9-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1h-嘌呤-2-基]-n,n-二甲基甲脒(本发明化合物42)；
87、n-[9-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1h-嘌呤-2-基]-2-甲基-丙酰胺(本发明化合物43)；以及
88、n-[9-[(1r,3r,4r,7s)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-羟基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1h-嘌呤-2-基]-2-甲基-丙酰胺(本发明化合物44)。
89、(寡核苷酸)
90、[18]寡核苷酸化合物或其盐，其具有1个以上的通式(i’)表示的核苷，
91、[化学式4]
92、
93、[式中，
94、b为可以被1个以上取代基取代的核酸的碱基部分；
95、r1、r2、r3及r4各自独立地为氢原子、或可以被1个以上取代基取代的c1-6烷基；
96、m为1或2；
97、x为下述式(ii’-1)、(ii’-2)、或(ii’-3)表示的基团；
98、[化学式5]
99、
100、式(ii’-1)、(ii’-2)、或(ii’-3)中记载的符号：
101、[化学式6]
102、
103、表示与2’-氨基的键合位点；
104、a为可以被1个以上取代基取代的芳香族基团，所述芳香族基团包含选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的1个以上杂原子；
105、m为被选自由可以被1个以上取代基取代的c1-6烷基及可以被1个以上取代基取代的芳香族基团组成的组中的1个取代基取代的磺酰基。]
106、(以下，将式(i’)表示的化合物或其盐称为“本发明寡核苷酸化合物”)。
107、[19]如[18]所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，b为可以具有1个以上保护基的腺嘌呤基、可以具有1个以上保护基的鸟嘌呤基、可以具有1个以上保护基的胞嘧啶基、可以具有1个以上保护基的5-甲基胞嘧啶基或可以具有1个以上保护基的尿嘧啶基。
108、[20]如[18]或[19]所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，r1、r2、r3及r4各自独立地为氢原子；
109、m为1。
110、[21](脲型化合物)
111、[18]～[20]中任一项所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，x为式(ii’-1)表示的基团；而且，
112、r7及r8各自独立地为氢原子、可以被1个以上取代基取代的c1-6烷基、或可以被1个以上取代基取代的芳香族基团。
113、[22]如[21]所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，r7及r8各自独立地为氢原子、可以被1个以上取代基取代的c1-3烷基。
114、[23]如[22]所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，r7及r8中的一者为氢原子，另一者为甲基。
115、[24]如[23]所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，r7及r8中的一者为氢原子，另一者为异丙基。
116、[25](芳基型化合物)
117、[18]～[20]中任一项所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，x为式(ii’-2)表示的基团；而且，
118、a为可以被1个以上取代基取代的五元或六元环的杂芳基，所述杂芳基包含选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的1个以上杂原子。
119、[26]如[25]所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，a为可以被1个以上取代基取代的五元或六元环的杂芳基，所述杂芳基包含选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的2个或3个杂原子，所述2个或3个杂原子中包括至少2个氮原子，该取代基各自独立地选自由可以被1个以上卤素原子取代的c1-3烷基、卤素原子、及可以被1个以上c1-3烷基取代的氨基组成的组。
120、[27]如[26]所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，五元或六元环的杂芳基选自由可以被1个以上取代基取代的、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、及吡嗪基组成的组。
121、[28]如[27]所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，可以被1个以上取代基取代的三唑基为1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基。
122、[29]如[27]所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，可以被1个以上取代基取代的噁二唑基为5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基。
123、[30]如[27]所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，可以被1个以上取代基取代的噻二唑基为3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基。
124、[31](磺酰胺型化合物)
125、[18]～[20]中任一项所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，x为式(ii’-3)表示的基团；而且，
126、m为被选自由可以被1个以上取代基取代的c1-6烷基及可以被1个以上取代基取代的芳基组成的组中的1个取代基取代的磺酰基。
127、[32]如[18]～[31]中任一项所述的化合物或其盐，其中，m为被选自由甲基及苯基组成的组中的1个取代基取代的磺酰基。
128、[33]经硫化的[18]～[32]中任一项所述的寡核苷酸或其盐，其中，核苷酸间的磷酸键中的至少1个以上为硫代磷酸酯(phosphorothioate)键。
129、发明的效果
130、通过本发明，能制造新型的2’-氨基lna(以下，简称为alna)、及包含这些alna作为单体的低聚物(以下，简称为alna低聚物)。本发明的alna低聚物在体外(in vitro)具有靶微rna的功能抑制活性、强力的靶基因敲低(knock down)活性，另外，在向生物体施予的情况下，在多种器官(例如，肌肉等)中具有强力的靶基因敲低活性，因此，可期待作为新型的核酸药物的应用。
1.通式i表示的化合物或其盐，
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，b为可以具有1个以上保护基的腺嘌呤基、可以具有1个以上保护基的鸟嘌呤基、可以具有1个以上保护基的胞嘧啶基、可以具有1个以上保护基的5-甲基胞嘧啶基或可以具有1个以上保护基的尿嘧啶基。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，r1、r2、r3及r4各自独立地为氢原子；
4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，其中，x为式(ii-1)表示的基团；而且，
5.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中，r7及r8各自独立地为氢原子、可以被1个以上取代基取代的c1-3烷基。
6.如权利要求5所述的化合物或其盐，其中，r7及r8中的一者为氢原子，另一者为甲基。
7.如权利要求5所述的化合物或其盐，其中，r7及r8中的一者为氢原子，另一者为异丙基。
8.如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，其中，x为式(ii-2)表示的基团；而且，
9.如权利要求8所述的化合物或其盐，其中，a为可以被1个以上取代基取代的五元或六元环的杂芳基，所述杂芳基包含选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的2个或3个杂原子，所述2个或3个杂原子中包括至少2个氮原子，该取代基各自独立地选自由可以被1个以上卤素原子取代的c1-3烷基、卤素原子、及可以被1个以上c1-3烷基取代的氨基组成的组。
10.如权利要求9所述的化合物或其盐，其中，五元或六元环的杂芳基选自由可以被1个以上取代基取代的、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、及吡嗪基组成的组。
11.如权利要求10所述的化合物或其盐，其中，可以被1个以上取代基取代的三唑基为1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基。
12.如权利要求10所述的化合物或其盐，其中，可以被1个以上取代基取代的噁二唑基为5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基。
13.如权利要求10所述的化合物或其盐，其中，可以被1个以上取代基取代的噻二唑基为3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基。
14.如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，其中，x为式(ii-3)表示的基团；而且，
15.如权利要求14所述的化合物或其盐，其中，m为被选自由甲基及苯基组成的组中的1个取代基取代的磺酰基。
16.如权利要求1～15中任一项所述的化合物或其盐，其中，r6为氢原子或dmtr基团，而且，r5为氢原子或-p(o(ch2)2cn)(n(ipr)2)。
17.化合物，其选自由以下的化合物组成的组：
18.寡核苷酸化合物或其盐，其具有1个以上的通式(i’)表示的核苷，
19.如权利要求18所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，b为可以具有1个以上保护基的腺嘌呤基、可以具有1个以上保护基的鸟嘌呤基、可以具有1个以上保护基的胞嘧啶基、可以具有1个以上保护基的5-甲基胞嘧啶基或可以具有1个以上保护基的尿嘧啶基。
20.如权利要求18或19所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，r1、r2、r3及r4各自独立地为氢原子；
21.如权利要求18～20中任一项所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，x为式(ii’-1)表示的基团；而且，
22.如权利要求21所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，r7及r8各自独立地为氢原子、可以被1个以上取代基取代的c1-3烷基。
23.如权利要求22所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，r7及r8中的一者为氢原子，另一者为甲基。
24.如权利要求23所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，r7及r8中的一者为氢原子，另一者为异丙基。
25.如权利要求18～20中任一项所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，x为式(ii’-2)表示的基团；而且，
26.如权利要求25所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，a为可以被1个以上取代基取代的五元或六元环的杂芳基，所述杂芳基包含选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的2个或3个杂原子，所述2个或3个杂原子中包括至少2个氮原子，该取代基各自独立地选自由可以被1个以上卤素原子取代的c1-3烷基、卤素原子、及可以被1个以上c1-3烷基取代的氨基组成的组。
27.如权利要求26所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，五元或六元环的杂芳基选自由可以被1个以上取代基取代的、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、及吡嗪基组成的组。
28.如权利要求27所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，可以被1个以上取代基取代的三唑基为1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基。
29.如权利要求27所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，可以被1个以上取代基取代的噁二唑基为5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基。
30.如权利要求27所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，可以被1个以上取代基取代的噻二唑基为3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基。
31.如权利要求18～20中任一项所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，x为式(ii’-3)表示的基团；而且，
32.如权利要求18～31中任一项所述的化合物或其盐，其中，m为被选自由甲基及苯基组成的组中的1个取代基取代的磺酰基。
33.经硫化的权利要求1～32中任一项所述的寡核苷酸或其盐，其中，核苷酸间的磷酸键中的至少1个以上为硫代磷酸酯键。
