本发明一般涉及季铵化合物、药物组合物和方法，可用作疼痛、咳嗽和瘙痒感神经元(痛觉感受器、咳嗽受体和瘙痒感受器)的选择性抑制剂，并用于治疗神经源性炎症。
背景技术：
1、本发明的特征在于用于选择性抑制感觉神经元(伤害性神经元、咳嗽感受神经元和瘙痒感受神经元)的化合物、组合物和方法，以及通过用小分子药物靶向伤害性感受器来治疗神经源性炎症，同时最小化对非伤害性神经元或其他类型的细胞的影响的疗法。根据本发明的方法，小的阳离子药物分子通过大孔受体/离子通道进入感觉神经元的胞内室，所述大孔感受器/离子通道存在于疼痛-神经元、咳嗽感受神经元和瘙痒感受神经元中，但在其他类型的神经元或其他类型的组织中程度较小或根本不存在。
2、局部麻醉剂，如利多卡因和阿替卡因，通过抑制神经元上的电压依赖性钠通道起作用。这些麻醉剂可以抑制钠离子通道，从而影响所有神经元的兴奋性，而不仅仅是痛觉神经元(伤害性感受神经元)。因此，虽然局部麻醉或区域麻醉的目的是通过阻碍传递伤害性感受神经元的信号来预防疼痛，但局部麻醉药的使用也会产生不想要的或有害的效果，例如由阻碍低阈压和触摸感受神经元引起的全身麻木，由于阻碍运动轴导致的运动障碍和/或瘫痪，以及由于阻碍自主神经纤维而引起的其他并发症。局部麻醉药是相对疏水的分子，通过细胞膜扩散进入钠通道上的阻滞点。这些化合物的带电衍生物是不能渗透细胞膜的，当施加到神经膜的外表面时，对神经细胞的钠通道没有影响，但如果以某种方式引入细胞内，例如通过从用于分离神经元全细胞电生理记录的微吸管扩散，就可以影响阻断钠通道。疼痛-神经元、咳嗽感受神经元和瘙痒感受神经元在表达trpv1受体/通道方面不同于其他类型的神经元(大多数情况下)，trpv1受体/通道由痛苦的热或辣椒素(辣椒中的辛辣成分)激活。其他类型的通道选择性地表达在各种类型的疼痛-神经元、咳嗽感受神经元和瘙痒感受神经元中，包括但不限于trpv2-4、trpa1、trpm8、asic和p2x(2/3)通道。众所周知，一些阳离子小分子，如qx-314，能够通过激活的大孔道进入细胞，如trpv1。
3、神经性、炎症性和伤害性疼痛在病因、病理生理、诊断和治疗方面各不相同。伤害性疼痛是由强烈或伤害性刺激激活特定的高阈值外周感觉神经元亚群，即伤害性感受神经元而产生的。它通常是急性的，自我限制的，通过作为潜在的或正在进行的组织损伤的警告来起到保护生物功能的作用。它通常本地化得很好。伤害性疼痛的例子包括但不限于创伤性或外科疼痛、分娩疼痛、扭伤、骨折、烧伤、肿块、瘀伤、注射、牙科手术、皮肤活检和梗阻。
4、炎症性疼痛是在存在组织损伤或炎症的情况下发生的疼痛，包括术后(即与由组织创伤(例如，外科切口、解剖、烧伤)或直接神经损伤(例如，神经切断、拉伸或压迫)引起的炎症引起的急性围手术期疼痛相关的疼痛)、创伤后疼痛、关节炎(类风湿；或骨关节炎(即关节软骨逐渐恶化引起的关节疼痛和僵硬；危险因素包括衰老、损伤和肥胖；通常受影响的关节包括手部、手腕、颈部、膝盖、髋部和脊椎)，与关节、肌肉和肌腱受损相关的疼痛，如轴性下腰痛(即，一种影响到背部下部的普遍疼痛情况；常见的原因包括肌肉拉伤、脊柱骨折、椎间盘膨出或破裂，以及关节炎)，如果出现相关的组织损伤，严重的伤害性疼痛可能会转化为炎症性疼痛。
5、神经性疼痛是一种常见的慢性、非恶性疼痛，是外周或中枢神经系统损伤或故障的结果，没有保护性的生物学功能。据估计，它将影响到美国人口中的160多万人。神经性疼痛有许多不同的病因，例如，由于创伤、手术、椎间盘突出、脊髓损伤、糖尿病、带状疱疹感染(带状疱疹)、艾滋病毒/艾滋病、晚期/癌症、截肢(包括乳房切除术)、腕管综合征、慢性酒精使用、暴露于辐射，以及神经毒性治疗药物的意外副作用，如某些抗hiv和化疗药物。外周神经痛是由于损伤、创伤、长时间的压力或炎症导致身体相应区域的麻木和疼痛而对周围神经造成的损害。
6、神经性疼痛通常被描述为“灼伤感”、“电刺激感”、“刺痛感”、或“阵痛感”。它的特征通常是慢性动态异位痛症(定义为运动刺激引起的疼痛，通常不会引起疼痛反应，如轻触碰)和痛觉过敏(定义为对正常疼痛刺激的敏感度增加)，并可能持续数月或数年，直到任何受损组织明显愈合之后。
7、患有癌症的患者也会有痛感，这是由多种原因引起的：炎症、压迫、侵袭、转移到骨骼或者其他组织。
8、在某些情况下，在没有有害刺激、组织损伤或神经系统损伤的情况下会出现疼痛，称为功能性疼痛，包括但不限于纤维肌痛、紧张型头痛和肠易激障碍。
9、偏头痛是一种与支配脑膜的感觉纤维激活有关的头痛。
10、瘙痒(瘙痒)是一种可能是局部发生也可能全身发生的皮肤病，可与皮肤损伤(皮疹、特应性湿疹、风疹)相关。瘙痒伴随着许多情况，包括但不限于压力、焦虑、太阳的紫外线辐射、代谢和内分泌疾病(如肝脏或肾脏疾病、甲状腺功能亢进症)、癌症(如淋巴瘤)、对药物或食物的反应、寄生虫和真菌感染、过敏反应、血液疾病(如真性红细胞增多症)和皮肤病。瘙痒是由小直径初级感觉神经元的一个子集-瘙痒感受器介导的，它们具有许多伤害性感受器神经元的特征，包括但不限于trpv1通道的表达，以及其他大孔通道(如trpv2-4，trpa1，trpm8，asic和p2x(2/3))的表达。某些瘙痒介质--如二十烷类化合物、组胺、缓激肽、atp和各种神经营养素--具有内源性花青素的功能。外用辣椒素可抑制组胺引起的瘙痒。因此，类似伤害性感受神经元的瘙痒感受神经元是这种递送离子通道阻滞剂方法的合适靶点。
11、咳嗽是一种防御性反射，旨在保护气道免受异物侵袭，并帮助清除管腔碎片。然而，这种反射在一些疾病中会变得异常，从而导致存在过度咳嗽或异咳状态的无效性干咳。过度咳嗽和异位咳嗽状态通常是慢性的，持续时间超过3个月，可表现在许多气道疾病状态，包括哮喘、copd、哮喘-copd重叠综合征(acos)、间质性肺纤维化(ipf)和肺癌，这些疾病包括哮喘、copd、哮喘-copd重叠综合征(acos)、间质性肺纤维化(ipf)和肺癌。此外，不适当的咳嗽反射可在病毒感染后急性和慢性表现出来。此外，慢性咳嗽可能是特发性的，病因不明。
12、神经源性炎症是由感觉神经元的传出(运动)功能介导的一种炎症模式，由痛觉神经元(伤害性感受神经元)在外周释放的促炎介质分子既激活免疫细胞中的多种炎症途径，又作用于血管系统改变血流和毛细血管通透性。
13、神经源性炎症是由组织损伤、自身免疫性疾病、感染、过敏、暴露于各种组织中的刺激物引起的外周炎症，被认为在许多疾病(如过敏性炎症、炎症性肠病、间质性膀胱炎、特应性皮炎、哮喘、结膜炎、关节炎、结肠炎、接触性皮炎、糖尿病、湿疹、膀胱炎、胃炎、偏头痛、银屑病、鼻炎、酒渣鼻、晒伤、胰腺炎、慢性咳嗽、慢性鼻窦炎、创伤性脑损伤、多菌败血症、肌腱炎、慢性荨麻疹、风湿病、急性肺损伤、暴露于刺激物、吸入刺激物、污染物或化学战剂)的发病机制中起重要作用。减轻神经源性炎症的一种方法是阻断伤害性感受神经元的兴奋性，从而防止伤害性感受神经元外周终末的激活和促炎化学物质的释放。
14、尽管治疗疼痛、瘙痒和神经源性炎症的方法多种多样，但仍需要额外的药物。
技术实现思路
1、本发明提供了可用于治疗或者预防疼痛、瘙痒、咳嗽以及神经源性炎症的式(i)化合物：
2、
3、其中，
4、y-是一种药学上可接受的阴离子；
5、ra，rb，和rc分别独立的选自h、d、卤素、取代的或者未被取代的烷基、取代的或者未被取代的烯基、取代的或者未被取代的炔基、取代的或者未被取代的芳基、取代的或者未被取代的杂芳基、取代的或者未被取代的环烷基、取代的或者未被取代的杂环烷基、ori、cn、cf3、nrjrk、nrlc(o)rm、s(o)rn、s(o)2rn、so2rorp、so2nrqrr、so3rs、co2rt；c(o)ru和c(o)nrvrw；
6、ri、rj、rk、rl、rm、rn、ro、rp、rq、rr、rs、rt、ru、rv和rw中的每一个相互独立的选自h、d、取代的或者未被取代的烷基、取代的或者未被取代的烯基、取代的或者未被取代的炔基、取代的或者未被取代的芳基、取代的或者未被取代的杂芳基、取代的或者未被取代的环烷基、取代的或者未被取代的杂环烷基；rj和rk或者rv和rw或者rq和rr还可以与他们所附着的氮原子一起形成取代的或者未被取代的5，6，7或者8元环；
7、ra，rb和/或rc可以与他们所附着的苯环一起形成融合的双环或者三环系统，例如萘基、二氢茚基、四氢萘基、喹啉基、吲哚基等；
8、r1、r2、r3、r4、r5和r6相互独立的选自氢、c1-c4烷基、c1-c4杂烷基、环烷基、芳基或者杂芳基，优选氢、甲基或者乙基；
9、n是0,1,2,3,4和5；
10、或者r1、r2、r3、r4、r5和/或r6与他们所附着的碳原子一起形成取代的或者未被取代的环烷基(例如，c3-c6环烷基)或者取代的或者未被取代的杂环基(例如，3-到15-元杂环基环)；
11、rf和rg与n+一起形成任选取代的杂环基环，所述杂环基环除了n+之外还含有0个、一个或者更多个杂原子，包括但是不局限于杂芳基环；例如，re、rf和rg中的两个与n+一起形成杂环基环，其除了n+之外还具有0个、一个或者更多个杂原子；
12、rh选自取代的或者未被取代的烷基、取代的或者未被取代的烯基、取代的或者未被取代的炔基，例如，-ch2-环烷基、-c2h4-环烷基、取代的或者未被取代的-ch2-c5-c10芳基、取代的或者未被取代的-c2h4-c5-c10芳基、取代的或者未被取代的-ch2-c5-c10杂芳基、取代的或者未被取代的-c2h4-c5-c10杂芳基、-ch2 oc(o)rt、-ch2 co2rt、-ch2c(o)nrvrw、-c2h4ocort、-c2h4ori或者，
13、rf,rg和rh与n+一起形成取代的或者未被取代的杂芳基环(例如，吡啶基或者苯基-吡啶基)或者桥连的杂环基环。
14、本发明出乎意料的发现这些化合物在治疗瘙痒方面额外有活性。这些化合物具有惊人的高效力和优越的局部定位，使这些化合物出乎意料地适合皮肤应用。
1.一种式(i)化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，ra选自h、甲基、卤素(例如f,cl或者br)、cf3、cn、co2rt或者ori，更优选的是甲基、f、cf3或者cn，最优选的是甲基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，rb选自h和甲基，优选甲基。
4.根据前述任意一项权利要求所述的化合物，其中rc选自h、甲基、卤素(例如f,cl或者br)、cf3、cn、co2rt或者ori，更优选的是h或者ori，最优选是h。
5.根据前述任意一项权利要求所述的化合物，其中，r1,r2,r3,r4,r5和/或r6的每个都是氢。
6.根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中r1是甲基或者乙基并且r2、r3、r4、r5和r6都是氢。
7.根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中r3是甲基或者乙基且r1,r2,r4,r5和r6都是氢。
8.根据前述任意一项权利要求所述的化合物，其中n是0。
9.根据前述任意一项权利要求所述的化合物，其中n是1。
10.根据前述任意一项权利要求所述的化合物，其中n是3。
11.根据前述任意一项权利要求所述的化合物，其中rf和rg与n+一起形成一种环，所述环选自取代的或者未被取代的环，选自：
12.根据权利要求11所述的化合物，其中，所述环是未被取代的。
13.根据前述任意一项权利要求所述的化合物，其中，rh是苯甲基或者取代的苯甲基，优选是苯甲基。
14.根据权利要求1-10中任意一项所述的化合物，其中，rf,rg和rh与n+一起形成吡啶基或者
15.根据前述任意一项权利要求所述的化合物，前提是所述化合物不是：
16.一种式(ii)所示化合物：
17.根据权利要求16所述的化合物，其中，q是3。
18.根据权利要求16或17所述的化合物，其中，r1、r2、r3、r4、r5和r6是氢。
19.根据权利要求16所述的化合物，其中，q是2。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中，r1、r2、r3、r4、r5和r6是氢。
21.根据权利要求16所述的化合物，其中，q是1。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中，r1、r2、r3、r4、r5和r6是氢。
23.根据权利要求16所述的化合物，其中，q是0。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中，r1、r2、r3、r4、r5和r6是氢。
25.根据权利要求16所述的化合物，其中，r1是甲基，r2、r3、r4、r5和r6是氢。
26.根据权利要求16所述的化合物，其中，r3是甲基，r1、r2、r4、r5和r6是氢。
27.根据权利要求16-26中任意一项所述的化合物，其中，n是0。
28.根据权利要求16-26中任意一项所述的化合物，其中，n是1。
29.根据权利要求16-26中任意一项所述的化合物，其中，n是2。
30.根据权利要求16-26中任意一项所述的化合物，其中，n是3。
31.根据权利要求16-26中任意一项所述的化合物，其中，n是4。
32.根据权利要求16-26中任意一项所述的化合物，其中，n是5。
33.根据前述任意一项权利要求所述的化合物，其中，y-是溴化物或者氯化物。
34.一种药物组合物，包括前述任意一项权利要求所述的化合物和一种药学上可接受的赋形剂。
35.根据权利要求34所述的组合物，其中，所述组合物被配制用于局部给药或者皮肤给药。
36.一种用于治疗患者的瘙痒、疼痛、咳嗽或神经源性炎症障碍的方法，该方法包括向所述患者给药有效量的权利要求1-33中任意一项所述的化合物。
37.根据权利要求36所述的方法，其中，所述瘙痒选自由以下所组成的组引起的瘙痒：瘙痒症、肱桡瘙痒、慢性特发性瘙痒、生殖器/肛门瘙痒、痛觉异常、头皮瘙痒、过敏性皮炎、接触性皮炎、特应性皮炎、手部湿疹、毒藤、感染、寄生虫、昆虫叮咬、妊娠、代谢障碍、肝或肾功能衰竭、药物反应、过敏反应、湿疹、生殖器和肛门瘙痒、痔疮瘙痒和癌症。
