本发明属于生物医药技术，具体涉及一种光响应释放免疫药物的氟硼二吡咯类化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
1、尽管常规肿瘤治疗技术，例如手术、化疗及放疗等取得显著进展，但临床上肿瘤治疗仍存在面临肿瘤复发、耐药及毒副作用等挑战。近年来，随着免疫学、分子生物学及肿瘤学的快速发展和交叉融合，免疫治疗在肿瘤治疗领域异军突起，成为肿瘤治疗领域的热点。免疫治疗主要通过全身或者局部用药，调控机体全身免疫系统的激活水平，不仅有效杀伤原发肿瘤，还可高效消除远端转移瘤；而且免疫治疗可通过产生长期的免疫记忆效应，抑制肿瘤复发。受益于以上多方面的优势，免疫治疗在血液瘤等多种肿瘤的临床实践中取得显著性突破，极大鼓舞了领域内的研究热情。在免疫治疗中，免疫药物常通过激活机体的先天或适应性免疫产生抗肿瘤作用，是决定免疫治疗效果强弱的关键因素。但免疫药物的作用通常是缺少选择性的，在产生抗肿瘤效果的同时，也会在机体正常部位产生多层次的毒副反应。因此，发展肿瘤部位选择性激活的免疫药物递送体系是实现安全有效免疫治疗亟待解决的关键问题。
2、肿瘤的发生发展常形成独特的微环境，例如乏氧、低ph、高氧化压力及高表达酶水平等，针对这些独特的理化特征，研究者设计了多种响应性释放或者激活的免疫药物递送体系，例如使用响应肿瘤部位高表达组织蛋白酶的载体构建递送体系，可选择性在肿瘤部位释放sting激动剂，在激活抗肿瘤免疫反应的同时避免全身毒副作用。除了内源性的刺激因素，多种外源性刺激因子，例如光照、射线、磁场、超声波等也可用于肿瘤部位选择性释放或者激活免疫药物(nature，2024，630，206)。而且相比于内源性刺激因素，外源性刺激因素能更精准实现免疫药物的时空选择性释放或者激活。其中，光响应性免疫药物递送体系，尤其是可响应组织穿透能力强近的红外光的免疫药物递送体系，因具有安全性好、操作便捷等优点近年来备受关注。在光响应性免疫药物递送体系抗肿瘤治疗过程中，光响应药物的光理化性质，例如化学结构、分子量、亲疏水性、光谱学性质及光敏感性等，对抗肿瘤效果具有决定性影响，是必须深入思考的问题。另外，现有可响应组织穿透能力强的近红外光的免疫药物递送体系，除了诱导免疫药物选择性释放性能还需要改善，免疫药物非靶部位泄露且存在毒副作用的问题也需要解决。
技术实现思路
1、为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种光响应释放免疫药物的氟硼二吡咯类化合物，该化合物含有氟硼二吡咯类片段、活性氧敏感连接基团、免疫药物和亲水聚合物链，利用该化合物自组装制得的纳米药物可响应近红外光激发产生的活性氧、断裂敏感连接基团、释放免疫药物，且具有水溶性好，性质稳定的优点，在肿瘤，比如多种乳腺癌及胰腺癌模型中表现出良好的光免疫协同抗肿瘤效果。
2、本发明采用如下技术方案：
3、一种光响应释药氟硼二吡咯类化合物，其具有如下所示的化学结构式：
4、
5、其中，r为亲水基团；优选的，r为亲水聚合物基团，比如聚乙二醇基团、聚乙二醇单甲醚基团、磷脂-聚乙二醇基团或聚乙烯醇基团。优选的，r的数均分子量为1000～10000。
6、本发明公开了光响应释药氟硼二吡咯类化合物的制备方法，包括以下步骤，以炔基化合物、含有叠氮的r化合物为原料，反应制备所述光响应释药氟硼二吡咯类化合物；所述炔基化合物的化学结构式如下：
7、
8、含有叠氮的r化合物优选含有叠氮的亲水聚合物。
9、本发明中，制备所述光响应释药氟硼二吡咯类化合物的时间为5～100小时，优选10～75小时，进一步优选15～50小时。
10、本发明公开了一种光响应纳米粒，其制备原料包括上述光响应释药氟硼二吡咯类化合物，具体的，光响应纳米粒为纳米胶束，其粒径为30～200纳米，优选40～120纳米，进一步优选50～100纳米。
11、本发明公开了上述光响应纳米粒的制备方法，由上述光响应释药氟硼二吡咯类化合物采用薄膜分散法、溶剂透析法或溶剂挥发法制得，具体为由上述光响应释药氟硼二吡咯类化合物自组装制备响应纳米粒。
12、本发明公开了一种药物体系，包括上述光响应释药氟硼二吡咯类化合物或者光响应纳米粒。在光照条件下，上述光响应释药氟硼二吡咯类化合物或者光响应纳米粒表现出优良的光动力效应和免疫药物可控释放行为。本发明在细胞和动物水平印证了其光动力治疗和免疫治疗的双重效应，实现了光免疫协同的肿瘤消融。
13、进一步的，上述药物体系还包括其他药。即本发明上述光响应释药氟硼二吡咯类化合物或者光响应纳米粒具有光动力治疗和免疫治疗的双重效应，实现了光免疫协同的肿瘤消融；还可以将上述光响应释药氟硼二吡咯类化合物或者光响应纳米粒与其他能够抗肿瘤的药联用，其他药为对肿瘤有防治作用的药物，包括激动剂等，比如sting激动剂，可以为diabzi。
14、进一步的，其他药与上述光响应释药氟硼二吡咯类化合物或者光响应纳米粒相互独立，构成一种药物体系；或者其他药与上述光响应释药氟硼二吡咯类化合物或者光响应纳米粒不相互独立，构成一种药物体系，优选的，上述光响应释药氟硼二吡咯类化合物作为其他药的载体，即以上述光响应释药氟硼二吡咯类化合物、其他药为原料，采用薄膜分散法、溶剂透析法或溶剂挥发法组装制得一种药物体系。
15、本发明公开了上述光响应释药氟硼二吡咯类化合物作为药物载体或者在制备药物载体中的应用。
16、本发明公开了上述光响应释药氟硼二吡咯类化合物或者光响应纳米粒作为光敏剂或者免疫激动剂的应用，或者在制备光敏试剂或者免疫激动试剂中的应用。
17、本发明公开了上述光响应释药氟硼二吡咯类化合物或者光响应纳米粒、药物体系在制备药物中的应用。优选的，药物为用于治疗肿瘤的药物，比如治疗乳腺癌、胰腺癌的药物。
18、本发明将免疫药物分子r848与具有近红外吸收、产生活性氧的氟硼二吡咯类染料分子通过活性氧敏感的缩硫酮基团共价结合，进一步通过点击化学连接亲水链，使其无需其他载体的包裹，直接自组装成为多模态治疗的纳米药物；近红外激发氟硼二吡咯类染料分子产生的活性氧，一方面可以直接杀伤肿瘤，另一方面可断裂缩硫酮基团，实现免疫药物在肿瘤局部选择性释放。
19、本发明至少具有以下优点：
20、现有技术尚未有报道通过共价偶联方式构建基于氟硼二吡咯衍生物的光响应性免疫药物递送体系。本发明光响应释药氟硼二吡咯类化合物或者光响应纳米粒中，共价连接免疫药物r848，解决了一般免疫药物依靠大分子载体包裹产生的载药量低、药物泄露等问题；近红外光精准调控药物释放，解决了免疫药物常见的脱靶毒性问题，动物水平的初步安全性评价证明了这一点；通过自组装制备的纳米药物，提供了一个光响应性纳米药物递送平台，其还具有明显的长效体循环作用和高效靶向肿瘤效果，这一优良改善由药代实验和组织分布实验结果证明；同时引入了光动力治疗和免疫药物相结合的多模式治疗概念，增强药物的协同抗肿瘤效果，在动物实验结果中也到了证明。
1.一种光响应释药氟硼二吡咯类化合物，其特征在于，所述光响应释药氟硼二吡咯类化合物的化学结构式如下：
2.根据权利要求1所述光响应释药氟硼二吡咯类化合物，其特征在于：r为亲水聚合物基团。
3.权利要求1所述光响应释药氟硼二吡咯类化合物的制备方法，其特征在于，以炔基化合物、含有叠氮的r化合物为原料，反应制备所述光响应释药氟硼二吡咯类化合物；所述炔基化合物的化学结构式如下：
4.一种光响应纳米粒，其特征在于，所述光响应纳米粒的制备原料包括权利要求1所述光响应释药氟硼二吡咯类化合物。
5.权利要求4所述光响应纳米粒的制备方法，其特征在于，由权利要求1所述光响应释药氟硼二吡咯类化合物采用薄膜分散法、溶剂透析法或溶剂挥发法制得。
6.一种药物体系，其特征在于，包括权利要求1所述光响应释药氟硼二吡咯类化合物或者权利要求4所述光响应纳米粒。
7.根据权利要求6所述药物体系，其特征在于，还包括其他药。
8.权利要求1所述光响应释药氟硼二吡咯类化合物或者权利要求4所述光响应纳米粒作为光敏剂或者免疫激动剂的应用，或者在制备光敏试剂或者免疫激动试剂中的应用。
9.权利要求1所述光响应释药氟硼二吡咯类化合物、权利要求4所述光响应纳米粒或者权利要求6所述药物体系在制备药物中的应用。
10.权利要求1所述光响应释药氟硼二吡咯类化合物作为药物载体或者在制备药物载体中的应用。
