本发明属于自身免疫性疾病治疗领域，具体涉及鱼藤酮类化合物在制备治疗银屑病药物中的应用。
背景技术：
1、银屑病（牛皮癣）是一种皮肤的慢性炎症，全世界有2%-3%的人受其影响。寻常型银屑病是最常见的临床亚型，约占85%的病例，其特征是厚的红色斑块被银色板层鳞片覆盖，优先定位于伸肌表面、头皮和躯干。其他较少见的临床亚型包括脓疱型、斑疹型、掌跖型、红皮病型和逆型银屑病。银屑病可以表现为相对轻微的形式，病变数量有限，也可以表现为更严重的疾病，其中超过10%的皮肤表面受到影响。约有三分之一的患者会发展为银屑病关节炎。此外，银屑病的合并症包括心脏代谢紊乱、中风、代谢综合征、慢性肾脏疾病、情绪障碍和淋巴瘤，从而导致患者总体预期寿命降低。因此，银屑病不仅是一种皮肤病，而且是一种全身性炎症性疾病。
2、银屑病被认为是一种t细胞介导的自身免疫性疾病，受遗传易感性和环境刺激(如创伤、感染和药物)的影响。银屑病相关基因的全基因组关联研究(gwas)表明，对该疾病的易感性涉及适应性免疫系统和先天免疫系统。银屑病的发病机制与皮肤创伤或感染释放的表皮抗原激活驻留在真皮中的树突状细胞有关。激活的树突状细胞反馈上调ifn-α和-β、tnf-α、il-6和il-23的产生。il-6在t淋巴细胞向th17细胞分化的过程中起着基础性作用，而th17 t淋巴细胞被普遍认为在银屑病的发病过程中起着核心作用。il-6对幼稚t细胞的影响包括stat3 ( signaltransducer and activator of transcription 3）依赖性il-23受体的诱导，这反过来又对th17细胞赋予il-23反应性和充分的效应功能至关重要。此外，驻留γδ t细胞，在银屑病患者真皮中扩增的群体，也被证明产生il-17，并参与疾病的发病机制。其他效应细胞因子还有gm-csf、tnf、il-21、il-22、il-26和il-29等。这些细胞因子共同刺激导致银屑病斑块的形成和维持，其特征是角化细胞过度增殖和分化异常，角化细胞核保留在最上层分化的表皮层(角化不全症)，包括表皮角质形成细胞中特定的银屑病自身抗原krt17（k17）的表达，并促进白细胞向受损皮肤募集。
3、银屑病无法根治，容易反复，治疗以控制病情，减缓或阻抑疾病进展，减轻皮损等临床表现，控制相关并发症和提高患者生命质量为目的，需终身治疗，提倡个性化治疗方案。根据我国的2022年银屑病基层诊疗指南，轻度银屑病，以润肤剂和糖皮质激素等护肤品和外用药治疗为主。中度患者以系统治疗为主，包括维a酸类、免疫抑制剂、生物制剂及光疗，同时以外用药和护肤品辅助治疗。重度患者以系统治疗为主，包括维a酸类、免疫抑制剂、生物制剂及光疗，同时辅以外用药和护肤品。阿维a胶囊属于维a酸类的药物，是维生素a的衍生物。但是使用阿维a治疗银屑病具有致畸、血脂升高和皮肤以及粘膜不良反应等副作用，对骨骼也会有一定的影响。免疫抑制剂甲氨蝶呤的副作用是会导致肝肾功能异常。临床上，对于寻常型银屑病，包括斑块型银屑病，可以选择阿维a胶囊，而重度银屑病，可以选择甲氨蝶呤。药物可更快改善病情或提高疗效，但应密切观察皮肤感染等不良反应。联合紫外线光疗可提高疗效，但联合紫外光会增加皮肤癌的风险。
4、托法替尼（tofacitinib）是一种口服jak1和3抑制剂，已被批准用于类风湿性关节炎(ra)，目前正在评估治疗斑块型银屑病和银屑病关节炎。然而，tofacitinib治疗的ra患者的肺栓塞风险和总体死亡率增加。鲁索利替尼（ruxolitinib）是一种jak1和jak1-2抑制剂。在一项针对局限性银屑病患者(小于体表20%受到影响)进行的期临床试验中，ruxolitinib被证明是安全的，耐受性良好，并且在局部治疗银屑病方面表现出显著的临床活性。但该研究的持续时间相对较短，且样本量较小。
5、鱼藤酮和鱼藤素是一类从天然植物中分离出来的的新型异黄酮，该类物质能与线粒体呼吸链复合物1结合，从而抑制线粒体氧化磷酸化，是杀虫剂的重要组成成分之一。但是近来也有研究表明，鱼藤酮和鱼藤素能够抑制stat3相关信号通路来调节机体的相关病理生理过程。il-6/stat3在银屑病的发病机制中起着至关重要的作用，p-stat3（705）与p-stat3（727）的低表达以及相关炎症因子的降低能够维持机体免疫稳态，改善自身免疫性疾病如银屑病患者的炎症程度，显示了该物质在抗自身免疫性疾病如银屑病药物开发上的应用，同时该药还可以激活与肿瘤发展和代谢性疾病密切相关的ampk信号通路，因此其在抗肿瘤以及抗代谢疾病方面也有巨大潜力。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一种鱼藤酮类化合物在制备治疗银屑病药物中的应用。
2、基于上述目的，本发明采取如下技术方案：
3、鱼藤酮类化合物在制备治疗银屑病药物中的应用，所述鱼藤酮类化合物为鱼藤酮、鱼藤素、去氢鱼藤酮、鱼藤二酮和其生物学可接受的盐中的一种或两种以上任意比例的混合物。
4、进一步地，所述生物学可接受的盐是指鱼藤酮、鱼藤素、去氢鱼藤酮或鱼藤二酮与乙酸、二氢叶酸、苯甲酸、柠檬酸、山梨酸、丙酸、草酸、富马酸、马来酸、盐酸、苹果酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、硝酸、亚硫酸、硫酸、香草酸、酒石酸、琥珀酸、抗坏血酸、硼酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸和乙二胺四乙酸中的至少一种形成的生物学可接受的盐。
5、所述的药物是将鱼藤酮、鱼藤素、去氢鱼藤酮、鱼藤二酮和其生物学可接受的盐中的一种或两种以上任意比例的混合物制备成注射液、片剂、粉针剂、颗粒剂、胶囊、口服液剂、膏剂、或霜剂的药物。
6、一种鱼藤酮或鱼藤素膏剂，将处方量白凡士林50~70℃融化，将鱼藤酮或鱼藤素溶于适量无水乙醇中，然后将鱼藤酮或鱼藤素的乙醇溶液滴入白凡士林中，继续搅拌15~45分钟，0~10℃放置15~45分钟，得到半固体状膏剂。其中，鱼藤酮或鱼藤素的质量浓度（即鱼藤酮或鱼藤素占总重）为0.05~0.07%。可将鱼藤酮或鱼藤素膏剂涂抹于皮肤上从而用于银屑病的治疗。
7、本发明药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)和局部给药。
8、用本发明组合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的其他化合物(如抗自身免疫性疾病药物)联合给药。
9、所述的银屑病是指寻常型银屑病、脓疱型银屑病、斑疹型银屑病、掌跖型银屑病、红皮病型银屑病、逆型银屑病和关节病型银屑病以及其他与银屑病相关的自身免疫性疾病。
10、鱼藤酮类化合物在制备stat3蛋白磷酸化抑制剂中的应用，所述鱼藤酮类化合物为鱼藤酮、鱼藤素、去氢鱼藤酮、鱼藤二酮和其生物学可接受的盐中的一种或两种以上任意比例的混合物。所述药物是指治疗自身免疫性疾病如溃疡性结肠炎，类风湿性关节炎等。
11、鱼藤酮类化合物在制备ampk蛋白激动剂中的应用，所述鱼藤酮类化合物为鱼藤酮、鱼藤素、去氢鱼藤酮、鱼藤二酮和其生物学可接受的盐中的一种或两种以上任意比例的混合物。所述药物是指治疗肿瘤以及肥胖、非酒精性脂肪肝、糖尿病等代谢性疾病。
12、具体的说，本发明涉及鱼藤酮、鱼藤素、去氢鱼藤酮、鱼藤二酮的应用，通过对银屑病小鼠模型治疗效果的评价，显示此类化合物对银屑病小鼠模型有较好的抗炎效果，通过对该类化合物发挥药效机制的探索发现其在抗肿瘤以及抗代谢疾病方面也有巨大潜力。
13、总之，本发明提供了鱼藤酮、鱼藤素在银屑病和其他自身免疫性疾病治疗上的用途和潜在分子机制以及鱼藤酮、鱼酮素在肿瘤和代谢性疾病治疗上的用途和潜在分子机制。
1.鱼藤酮类化合物在制备治疗银屑病药物中的应用，其特征在于，所述鱼藤酮类化合物为鱼藤酮、鱼藤素、去氢鱼藤酮、鱼藤二酮和其生物学可接受的盐中的一种或两种以上任意比例的混合物。
2.权利要求 1所述的应用，其特征在于，所述生物学可接受的盐是指鱼藤酮、鱼藤素、去氢鱼藤酮或鱼藤二酮与乙酸、二氢叶酸、苯甲酸、柠檬酸、山梨酸、丙酸、草酸、富马酸、马来酸、盐酸、苹果酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、硝酸、亚硫酸、硫酸、香草酸、酒石酸、琥珀酸、抗坏血酸、硼酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸和乙二胺四乙酸中的至少一种形成的生物学可接受的盐。
3.权利要求 1所述的应用，其特征在于，所述的药物是将鱼藤酮、鱼藤素、去氢鱼藤酮、鱼藤二酮和其生物学可接受的盐中的一种或两种以上任意比例的混合物制备成注射液、片剂、粉针剂、颗粒剂、胶囊、口服液剂、膏剂、或霜剂的药物。
4.权利要求 1所述的应用，其特征在于，所述鱼藤酮类化合物单独给药，或者与药学上可接受的其他药物联合给药。
5.鱼藤酮类化合物在制备stat3蛋白磷酸化抑制剂中的应用，其特征在于，所述鱼藤酮类化合物为鱼藤酮、鱼藤素、去氢鱼藤酮、鱼藤二酮和其生物学可接受的盐中的一种或两种以上任意比例的混合物。
6.鱼藤酮类化合物在制备ampk蛋白激动剂中的应用，其特征在于，所述鱼藤酮类化合物为鱼藤酮、鱼藤素、去氢鱼藤酮、鱼藤二酮和其生物学可接受的盐中的一种或两种以上任意比例的混合物。
7.鱼藤酮类化合物在制备治疗肿瘤、肥胖、非酒精性脂肪肝、糖尿病药物中的应用，其特征在于，所述鱼藤酮类化合物为鱼藤酮、鱼藤素、去氢鱼藤酮、鱼藤二酮和其生物学可接受的盐中的一种或两种以上任意比例的混合物。
