本公开大体涉及用于治疗肌萎缩侧索硬化症的组合物和方法。
背景技术：
1、肌萎缩侧索硬化症(als)是最普遍的进行性运动神经元病。als引起运动神经元的进行性变性，导致进行性肌肉无力和萎缩迅速发展，最终导致部分或全部瘫痪。自症状发作的中位生存期为2至3年，呼吸衰竭是死亡的主要原因。als治疗目前以症状管理为中心。目前只有两种fda批准的als药物，利鲁唑(riluzole)和依达拉奉(edaravone)。因此，需要改进的治疗als的疗法。
2、不同药物的同时施用可能会导致不良反应，因为与单独施用时这些药物的有效浓度相比，每种药物的代谢和/或排泄可能会减少或干扰一种或多种其他药物的代谢和/或排泄，从而增加这些药物的有效浓度。然而，患有神经退行性疾病的患者，例如als患者，通常需要使用多种药物的治疗，因此药物-药物相互作用的潜在毒性存在对这些患者具有有害后果的缺点。因此，需要改进的治疗方法，以允许多种药物的施用。
3、简述
4、在一个方面，本文提供了治疗受试者中肌萎缩侧索硬化症(als)的至少一种症状的方法，所述方法包括：(a)向已经接受第一剂量的有机阴离子转运蛋白1(oat1)的底物的受试者施用包含牛磺酸二醇(turso)和苯丁酸钠的组合物；(b)测定或已经测定来自受试者的第一生物学样本中所述底物或其代谢物的第一水平；和(c)向受试者施用第二剂量的所述底物，其中第二剂量低于第一剂量。在一些实施方案中，所述oat1的底物是青霉素、非甾体抗炎药(nsaid)、hiv蛋白酶抑制剂或抗病毒药物。在一些实施方案中，所述oat1的底物是选自由双氯芬酸、酮洛芬和氨甲蝶呤组成的组的nsaid。在一些实施方案中，所述oat1的底物是选自由阿德福韦(adefovir)、西多福韦(cidofovir)和替诺福韦(tenofovir)组成的组的抗病毒药物。在上述方面的受试者中治疗als的至少一种症状的任一方法的一些实施方案中，所述oat1的底物具有窄治疗指数。在一些实施方案中，所述方法还包括步骤(d)，测定或已经测定来自受试者的第二生物学样本中所述底物或其代谢物的第二水平。在一些实施方案中，所述底物或其代谢物的第二水平低于第一水平。在上述方面的受试者中治疗als的至少一种症状的任一方法的一些实施方案中，所述生物学样本是血液样本。
5、在另一方面，本文提供了治疗受试者中als的至少一种症状的方法，所述方法包括：(a)向已经接受第一剂量的细胞色素p450(cyp)的底物的受试者施用包含turso和苯丁酸钠的组合物；(b)测定或已经测定来自受试者的第一生物学样本中所述底物或其代谢物的第一水平；和(c)向受试者施用第二剂量的所述底物，其中第二剂量低于第一剂量。在一些实施方案中，cyp是cyp2b6。在一些实施方案中，cyp的底物是安非他酮(bupropion)或依非韦伦。在一些实施方案中，cyp是cyp2c8。在一些实施方案中，cyp的底物是瑞格列奈、孟鲁司特、吡格列酮或罗格列酮。在一些实施方案中，cyp的底物具有窄治疗指数。在上述方面的受试者中治疗als的至少一种症状的任一方法的一些实施方案中，所述方法还包括步骤(d)，测定或已经测定来自受试者的第二生物学样本中底物或其代谢物的第二水平。在一些实施方案中，所述底物或其代谢物的第二水平低于第一水平。在一些实施方案中，所述生物学样本是血浆或血清样本。
6、在另一方面，本文提供了治疗受试者中als的至少一种症状的方法，所述方法包括：(a)向已经接受第一剂量的窄治疗指数(nti)药物的受试者施用包含turso和苯丁酸钠的组合物；(b)测定或已经测定来自受试者的第一生物学样本中nti药物或其代谢物的第一水平，以及(c)向受试者施用第二剂量的nti药物，其中第二剂量低于第一剂量。在一些实施方案中，所述nti药物是美西律、阿芬太尼、奎尼丁、环孢素、华法林或地高辛。在上述方面的受试者中治疗als的至少一种症状的任一方法的一些实施方案中，所述方法还包括步骤(d)，测定或已经测定来自受试者的第二生物学样本中nti药物或其代谢物的第二水平。在一些实施方案中，所述nti药物或其代谢物的第二水平低于第一水平。
7、在本文公开的任一方法的一些实施方案中，步骤(a)包括每天一次向受试者施用约1g turso和约3g苯丁酸钠。在一些实施方案中，步骤(a)包括每天两次向受试者施用约1gturso和约3g苯丁酸钠。在一些实施方案中，所述组合物口服或通过饲管施用于受试者。在一些实施方案中，所述受试者被诊断患有als。在一些实施方案中，所述受试者被怀疑患有als。在一些实施方案中，所述受试者是人。
8、除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管在本发明的实践或测试中可以使用与本文所述相似或等效的方法和材料，但下面描述了合适的方法和材料。
9、应当理解，为了清楚起见，在单独的实施方案的上下文中描述的本公开的某些特征，也可能在单个实施方案中组合提供。相反，为了简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本公开的多种特征，也可能单独提供或以任何合适的子组合提供。属于本公开的实施方案的所有组合都被本公开具体地包含，并且在本文中被公开，就像每个组合都被单独地和明确地公开一样。此外，各种实施方案及其要素的所有子组合也被本公开具体地包含，并且在本文中被公开，就像每个这样的子组合在本文中被单独地和明确地公开一样。
10、本文提到的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均以引用的方式全部纳入。如果发生冲突，以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法和实例仅是说明性的，并不意在限制。本发明的其他特征和优点将从以下详细描述和权利要求中显而易见。
技术实现思路
1.治疗受试者中肌萎缩侧索硬化症(als)的至少一种症状的方法，所述方法包括：
2.权利要求1所述的方法，其中所述oat1的底物是青霉素、非甾体抗炎药(nsaid)、hiv蛋白酶抑制剂或抗病毒药物。
3.权利要求2所述的方法，其中所述oat1的底物是选自由双氯芬酸、酮洛芬和氨甲蝶呤组成的组的nsaid。
4.权利要求2所述的方法，其中所述oat1的底物是选自由阿德福韦、西多福韦和替诺福韦组成的组的抗病毒药物。
5.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述oat1的底物具有窄治疗指数。
6.权利要求1-5中任一项所述的方法，还包括步骤(d)，测定或已经测定来自受试者的第二生物学样本中底物或其代谢物的第二水平。
7.权利要求6所述的方法，其中所述底物或其代谢物的第二水平低于第一水平。
8.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述生物学样本是血液样本。
9.治疗受试者中als的至少一种症状的方法，所述方法包括：
10.权利要求9所述的方法，其中所述cyp为cyp2b6。
11.权利要求10所述的方法，其中所述cyp的底物为安非他酮或依非韦伦。
12.权利要求9所述的方法，其中所述cyp为cyp2c8。
13.权利要求12所述的方法，其中所述cyp的底物为瑞格列奈、孟鲁司特、吡格列酮或罗格列酮。
14.权利要求9-13中任一项所述的方法，其中所述cyp的底物具有窄的治疗指数。
15.权利要求9-14中任一项所述的方法，还包括步骤(d)，测定或已经测定来自受试者的第二生物学样本中底物或其代谢物的第二水平。
16.权利要求15所述的方法，其中所述底物或其代谢物的第二水平低于第一水平。
17.权利要求9-16中任一项所述的方法，其中所述生物学样本是血浆或血清样本。
18.治疗受试者中als的至少一种症状的方法，所述方法包括：
19.权利要求18所述的方法，其中所述nti药物为美西律、阿芬太尼、奎尼丁、环孢素、华法林或地高辛。
20.权利要求18或19所述的方法，还包括步骤(d)，测定或已经测定来自受试者的第二生物学样本中nti药物或其代谢物的第二水平。
21.权利要求20所述的方法，其中所述nti药物或其代谢物的第二水平低于第一水平。
22.权利要求1-21中任一项所述的方法，其中步骤(a)包括每天一次向受试者施用约1gturso和约3g苯丁酸钠。
23.权利要求1-21中任一项所述的方法，其中步骤(a)包括每天两次向受试者施用约1gturso和约3g苯丁酸钠。
24.权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述组合物经口服或通过饲管施用于受试者。
25.权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述受试者被诊断患有als。
26.权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述受试者被怀疑患有als。
27.权利要求1-26中任一项所述的方法，其中所述受试者为人。
