本公开涉及用于治疗由ip6k和ipmk抑制剂介导的疾病和疾患的含芳基苯并异噁唑的化合物。本公开还涉及包含该化合物的组合物以及使用该化合物来治疗肥胖和肥胖相关疾病的方法，该肥胖相关疾病包括各种形式的非酒精性脂肪性肝病(nafld)和非酒精性脂肪性肝炎(nash)、高磷血症、癌症、真菌感染、寄生虫感染和病毒感染。
背景技术：
1、自1980年以来，全球肥胖发生率增加到两倍以上。1-3肥胖时，过多的脂肪积累会导致脂肪细胞功能障碍，释放炎症细胞因子，促进胰岛素抵抗，并且降低脂肪细胞的脂肪储存能力。因此，肥胖会显著增加共病的风险，该共病为诸如2型糖尿病(t2dm)、高血压、血脂异常、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎(nafld/nash)、生殖功能障碍、呼吸异常、精神疾病和神经退行性疾病，以及某些类型的癌症。4-5因此，肥胖极大地促成经济和社会负担。6生活方式改变和药理学的结合已经示出在对抗肥胖方面具有有益的作用。2,7-8已经示出，即使体重/脂肪损失5％至10％，也能减少人类患者中的肝脏代谢疾病和心脏代谢疾病。9-10然而，在长期减少体重方面已经取得的成功有限。1-3
2、肌醇焦磷酸(pp-ip)生物合成途径已经被识别为代谢性疾病、骨质疏松症、血栓栓塞、感染、癌症转移和衰老中的靶标。11-22肌醇焦磷酸为保守的真核信使分子，其具有功能显著且“能量”很高的二磷酸基团。23-24它们在多种细胞功能中发挥着至关重要的作用，该作用包括胰岛素分泌和信号传导、12,25-26atp产生、27dna损伤感知和28修复。29其中许多效应有助于pp-ip在调节生物能内稳态中发挥首要作用。23-24,30pp-ip合成途径中的起始和初始反应为：由称为ip6k1、ip6k2和ip6k3的小分子激酶家族来将肌醇六磷酸(insp6)磷酸化为5-二磷酸肌醇五磷酸(5-insp7)(图1)。
3、ip6k1和ip6k2在大多数组织中表达，而ip6k3主要在心脏、骨骼肌和大脑中表达。16,20ip6k1通过若干种机制来体内调节代谢。14,20该同种型促进从胰腺β细胞中分泌胰岛素，25但会减弱胰岛素信号传导的某些方面。12此外，ip6k1通过抑制脂肪细胞生热作用来减少全身能量消耗。11,15因此，全身和脂肪细胞特异性ip6k1-ko小鼠显示出胰岛素敏感性和能量消耗增加，并且免受高脂饮食(hfd)诱导的肥胖、高胰岛素血症和胰岛素抵抗。11-12,15此外，全身或肝细胞特异性ip6k1缺失会改善小鼠中的nafld和nash。22小鼠中ip6k2缺失会减少癌细胞迁移、侵袭和肿瘤转移。21ip6k3的缺失会保护小鼠免受年龄诱导的脂肪积累和胰岛素抵抗。16
4、这些观察结果表明，开发ip6k抑制剂以剖析每种同种型的替代生物学功能将是有用的，31并且进一步开发候选药物有可能将是有用的，特别地靶向肥胖和肥胖诱导的代谢疾病和其他疾病将是有用的。14因此，ip6k为用于介导与ip6k功能相关联的疾病和疾患的潜在靶点；例如，肌醇六磷酸5-激酶1(ip6k1)由于其对代谢参数的多效性作用而成为用于nafld/nash治疗的潜在靶点(zhou等人j.med.chem.2022,65,9,6869)。
5、最近的出版物还证明了ip6k抑制剂在高磷血症中的应用和ipmk抑制剂在真菌感染中的应用(moritoh等人nature communications 2021,12(1),1-15；desmarini等人biomolecularesm 2022,12(10),1526)。
6、本公开的主题提供了具有ip6k和ipmk抑制作用的杂环化合物，其可用作用于治疗疾病(诸如nafld/nash、高磷血症、真菌感染、胶质母细胞瘤和冠状病毒)的预防剂或治疗剂。这些和其他方面由本文的公开内容解决。
技术实现思路
1、根据目前公开的主题的目的，如本文所体现和广泛描述的，在一方面涉及式ia化合物：
2、
3、其中r1为经取代的或未经取代的芳基或杂芳基，并且r2为卤代、烷基、烯基、羧酸、酯、酰胺、磺酰胺、磺酸、膦酸酯、杂芳基或杂环烷基。
4、在一个实施例中，本文所公开的化合物包含式ii化合物：
5、
6、其中x为芳基或杂芳基；
7、在每种情况下，r3选自由以下项组成的组：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代、-d、-oh、-or5、-nh-cor6和-conr7r8；
8、p为从0至5的整数；
9、y存在或不存在，并且当存在时其选自由烷基、环烷基和烯基组成的组；
10、r4选自由以下项组成的组：-co2h、-co2r5、-conr7r8、-so2-nhr6、-so3h、-p(o)(oh)(or9)、杂芳基和杂环烷基；
11、其中r5选自烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基；r6选自烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基；r7和r8各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；r9选自烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基；并且r10和r11各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。
12、在另一方面，本文所述的主题涉及药物组合物，该药物组合物包含在药学上可接受的载体或赋形剂中的式i化合物。
13、在另一方面，本文所述的主题涉及预防或治疗由ip6k和/或ipmk介导的疾病或疾患的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式i化合物。在一个实施例中，疾病或疾患为：nafld、nash、高磷血症、真菌感染、胶质母细胞瘤或冠状病毒。
14、在另一方面，本文所述的主题涉及制备式i化合物的方法，该方法包括以下步骤：1)使具有式iv的结构的化合物与维蒂希试剂接触，和2)将酯基团皂化。
15、在另一方面，本文所述的主题涉及用于治疗由ip6k和/或ipmk介导的疾病或疾患的试剂盒，该试剂盒包含：1)包含式i化合物的药物组合物，和2)使用说明。
16、在另一方面，本文所述的主题包括式i化合物，其用作药物，并且用于治疗由ip6k和/或ipmk介导的疾病或疾患。在另一方面，本文所述的主题包括式i化合物在制造用于治疗由ip6k和/或ipmk介导的疾病或疾患的药物中的用途。在一个实施例中，疾病或疾患为：nafld、nash、高磷血症、真菌感染、胶质母细胞瘤或冠状病毒。
17、下文进一步详细公开这些和其他方面。
1.一种式ii化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中y不存在。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中r4选自由以下项组成的组：-co2h、-conr7r8、杂芳基和杂环烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中r4选自由以下项组成的组：
5.根据权利要求4所述的化合物，其中r4为
6.根据权利要求4所述的化合物，其中r4为
7.根据权利要求3所述的化合物，其中r4为-co2h。
8.根据权利要求4所述的化合物，其中x为芳基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式iii、iv和v的化合物：
10.根据权利要求9所述的化合物，其中r3为芳基或卤代。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中p为1并且r3选自烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中r3为杂环烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中所述杂环烷基为哌啶基。
14.根据权利要求11所述的化合物，其中r3为–or5。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中r5为杂芳基或杂环烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中r5为吡啶基或哌啶基。
17.根据权利要求9所述的化合物，其中r3为烷基、-nh-cor6，p为1，其中
18.根据权利要求17所述的化合物，其中r6为环丙基或环丁基。
19.一种具有以下结构中的一种结构的化合物：
20.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
21.一种预防或治疗由ip6k和/或ipmk介导的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述疾病或疾患选自肥胖、肥胖相关疾病、高磷血症、癌症、真菌感染、寄生虫感染和病毒感染。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述肥胖相关疾病为非酒精性脂肪性肝病(nafld)或非酒精性脂肪性肝炎(nash)。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述癌症为胶质母细胞瘤。
25.根据权利要求22所述的方法，其中所述病毒感染为冠状病毒。
26.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾患为高磷血症。
27.根据权利要求22所述的方法，其中所述真菌感染由酵母菌株引起。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述酵母菌株选自新型隐球菌(cryptococcusneoformans)和白色念珠菌(candida albicans)。
29.根据权利要求22所述的方法，其中所述寄生虫感染由寄生虫刚地弓形虫(toxoplasma gondii)引起。
30.一种用于治疗由ip6k和/或ipmk介导的疾病或疾患的试剂盒，所述试剂盒包含：1)包含式ii化合物的药物组合物，和2)使用说明。
31.根据权利要求1所述的化合物，其用作药物，并且用于治疗由ip6k和/或ipmk介导的疾病或疾患。
