本公开涉及(r)-n-(4-(4-(3-氯-5-乙基-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-羟基丁基)-1h-吲哚-2-甲酰胺(化合物8)的合成。
背景技术：
0、背景
技术实现思路
1、公开了包含图1所示的方案i的合成化合物8的方法。
2、公开了包含图2所示的方案ii的合成化合物8的方法。
3、公开了包含图3所示的方案iii的合成化合物8的方法。
4、公开了一种制备化合物8的方法，
5、
6、所述方法包括：
7、在偶联剂的存在下，使化合物7：
8、
9、或其盐与1h-吲哚-2-羧酸偶联，其中，化合物7通过下述一种或两种制备：
10、使化合物6
11、
12、或其盐与氢氯酸反应以提供化合物7或其盐；和
13、使化合物14
14、
15、或其盐与催化剂和还原剂中的一种或两种反应，以提供化合物7或其盐，并且
16、其中，化合物6通过使化合物5：
17、
18、或其盐与化合物9反应制备，boc代表tbuo(co)-基团：
19、
20、化合物7可通过下述制备：使化合物6
21、
22、或其盐与氢氯酸反应以提供化合物7或其盐；并且
23、化合物6通过使化合物5：
24、
25、或其盐与化合物9反应制备，boc代表tbuo(co)-基团：
26、
27、化合物9可通过使(r)-4-氯-3-羟基丁腈与催化剂和还原剂中的一种或两种以及boc酸酐反应来制备，以提供化合物9。
28、还原剂可用于制备化合物9。
29、还原剂可包括氢化铝锂、硼氢化钠或氢，或者它们的任何组合。
30、催化剂可用于制备化合物9。
31、催化剂可包含雷尼(raney)镍、雷尼钴或氯化镍，或者它们的任何组合。
32、可使用催化剂和还原剂二者来制备化合物9。
33、催化剂可以是氯化镍，并且还原剂可以是硼氢化钠。
34、化合物7可通过使化合物14
35、
36、或其盐与催化剂和还原剂中的一种或两种反应来制备，以提供化合物7或其盐。
37、还原剂可用于由化合物14制备化合物7。
38、还原剂可包括氢化铝锂、硼烷复合物(例如，硼烷-四氢呋喃复合物、二甲硫醚硼烷和n,n-二乙基苯胺硼烷)、硼氢化钠或氢，或者它们的任何组合。
39、还原剂可用于由化合物14制备化合物7。
40、催化剂可包含雷尼镍、雷尼钴或氯化镍，或者它们的任何组合。
41、可使用催化剂和还原剂二者来制备化合物14。
42、化合物14可通过下述一种或两种制备：
43、使化合物5：
44、
45、或其盐与(s)-表氯醇和氰化物或其盐反应；以及
46、使化合物5：
47、
48、或其盐反应与(r)-4-氯-3-羟基丁腈反应。
49、化合物14可通过使化合物5：
50、
51、或其盐与(s)-表氯醇和氰化物或其盐反应来制备。
52、化合物14可通过使化合物5：
53、
54、或其盐与(r)-4-氯-3-羟基丁腈反应来制备。
55、化合物5可通过下述制备：在碱、二膦和pd(oac)2的存在下，使化合物4：
56、
57、与哌嗪反应以提供化合物5。
58、化合物4可通过在碱的存在下，使2-溴-6-氯-4-乙基苯酚(3)与碘甲烷反应制备。
59、2-溴-6-氯-4-乙基苯酚(3)可通过使2-氯-4-乙基苯酚(2)与溴化剂反应制备。
60、溴化剂可以是n-溴琥珀酰亚胺(nbs)。
61、2-氯-4-乙基苯酚(2)可通过使4-乙基苯酚(1)与氯化剂反应制备。
62、公开了化合物9：
63、
64、公开了制备化合物9的方法，所述方法通过使(r)-4-氯-3-羟基丁腈与催化剂和还原剂中的一种或两种以及boc酸酐反应来进行，以提供化合物9。
65、还原剂可用于制备化合物9。
66、还原剂可以是氢化铝锂、硼氢化钠或氢，或者它们的任何组合。
67、催化剂可用于制备化合物9。
68、催化剂可包含雷尼镍、雷尼钴或氯化镍，或者它们的任何组合。
69、可使用催化剂和还原剂二者来制备化合物9。
70、催化剂可以是氯化镍，并且还原剂可以是硼氢化钠。
71、公开了一种制备式11的化合物的方法，所述方法通过在binap和乙酸钯的存在下，使式10的化合物与式nhr4r5的胺反应进行；
72、
73、其中
74、x是卤素；
75、r2和r3独立地为烷基、卤代烷基或芳基，它们全部任选地被一个或多个r6取代；
76、r4和r5独立地选自h、烷基、卤代烷基和芳基，它们全部任选地被一个或多个r6取代；或者r4和r5与它们连接的氮一起形成包含2至12个碳原子的环，其中，所述环任选地包含一个或多个双键或三键，并且所述环任选地被一个或多个氧、氮或硫原子中断；
77、各个r6独立地为氢、卤素、氰基、硝基、-sf5、羟基、氨基、-nr9r10、c(o)nr9r10、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c2-c6卤代烯基、c2-c6卤代炔基、c1-c4卤代烷基硫烷基(sulfanyl)、c1-c4卤代烷基亚硫酰基、c1-c4卤代烷基磺酰基、c1-c4烷基硫烷基、c1-c4烷基亚硫酰基、c1-c4烷基磺酰基、o(c1-c4卤代烷基)、-c(o)c1-c4卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6烷氧基、或c2-c4烷基羰基；并且
78、r9和r10彼此独立地为氢、氰基、c1-c3烷氧基或c1-c6烷基。
79、x可以是氯或溴。
80、x可以是溴。
81、r4和r5可包含n-h或nh2基团。
82、式nhr4r5的化合物可以是哌嗪。
83、公开了制备式13的化合物的方法，所述方法通过使化合物12进行反应来进行：
84、
85、其中，化合物12在氯化镍(ii)的存在下与硼氢化钠和有机酸酐(15)反应，其中，r7是c1至c4烷基。
86、公开了化合物5：
87、或其盐。
88、公开了化合物6：
89、或其盐。
90、化合物7
91、或其盐。
92、公开了化合物7-hcl
93、或其水合物。
94、公开了化合物14
95、或其盐。
96、公开了制备化合物8的方法，
97、
98、所述方法包括：
99、a)在偶联剂的存在下，使化合物7：
100、
101、或其盐与1h-吲哚-2-羧酸偶联；和/或
102、b)使化合物6
103、
104、或其盐与氢氯酸反应以提供化合物7或其盐；和/或
105、c)任选地在碱的存在下，使化合物5：
106、
107、或其盐与化合物9反应
108、
109、其中，boc代表tbuo(co)-；和/或
110、d)在碱、二膦和pd(oac)2的存在下，使化合物4：
111、
112、与哌嗪反应以提供化合物5；和/或
113、e)在碱的存在下，使2-溴-6-氯-4-乙基苯酚与碘甲烷反应；和/或
114、f)使2-氯-4-乙基苯酚与溴化剂反应；和/或
115、g)使4-乙基苯酚与氯化剂反应。
1.一种制备化合物8的方法，
2.如权利要求1所述的方法，其中，化合物7通过使化合物6：
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，化合物9通过使(r)-4-氯-3-羟基丁腈与催化剂和还原剂中的一种或两种以及boc酸酐反应来制备，以提供化合物9。
4.如权利要求3所述的方法，其中还原剂用于制备化合物9。
5.如权利要求4所述的方法，其中，还原剂包括氢化铝锂、硼氢化钠或氢，或者它们的任何组合。
6.如权利要求3所述的方法，其中，催化剂用于制备化合物9。
7.如权利要求6所述的方法，其中，催化剂包含雷尼镍、雷尼钴或氯化镍，或者它们的任何组合。
8.如权利要求3所述的方法，其中，催化剂和还原剂均用于制备化合物9。
9.如权利要求1所述的方法，其中，化合物7通过使化合物14
10.如权利要求9所述的方法，其中，还原剂用于由化合物14制备化合物7。
11.如权利要求10所述的方法，其中，还原剂包括氢化铝锂、硼烷复合物、硼氢化钠或氢，或者它们的任何组合。
12.如权利要求9所述的方法，其中，催化剂用于由化合物14制备化合物7。
13.如权利要求12所述的方法，其中，催化剂包含雷尼镍、雷尼钴或氯化镍，或者它们的任何组合。
14.如权利要求9所述的方法，其中，化合物14通过下述中的一种或两种制备：
15.如权利要求14所述的方法，其中，化合物14通过使化合物5：
16.如权利要求14所述的方法，其中，化合物14通过使化合物5：
17.如前述任一权利要求所述的方法，其中，化合物5通过在碱、二膦和pd(oac)2的存在下，使化合物4：
18.如前述任一权利要求所述的方法，其中，化合物5通过在碱的存在下，使2-溴-6-氯-4-乙基苯酚与碘甲烷反应来制备。
19.如权利要求18所述的方法，其中，2-溴-6-氯-4-乙基苯酚通过使2-氯-4-乙基苯酚与溴化剂反应来制备。
20.如权利要求19所述的方法，其中，溴化剂是n-溴琥珀酰亚胺(nbs)。
21.如前述权利要求19或20中任一项所述的方法，其中，2-氯-4-乙基苯酚通过使4-乙基苯酚与氯化剂反应来制备。
22.化合物9
23.一种制备化合物9的方法，所述方法通过使(r)-4-氯-3-羟基丁腈与催化剂和还原剂中的一种或两种以及boc酸酐反应来进行，以提供化合物9。
24.如权利要求23所述的方法，其中，还原剂用于制备化合物9。
25.如权利要求24所述的方法，其中，还原剂包括氢化铝锂、硼氢化钠或氢，或者它们的任何组合。
26.如权利要求23所述的方法，其中，催化剂用于制备化合物9。
27.如权利要求23所述的方法，其中，催化剂包含雷尼镍、雷尼钴或氯化镍，或者它们的任何组合。
28.如权利要求23所述的方法，其中，催化剂和还原剂均用于制备化合物9。
29.一种制备式11的化合物的方法，所述方法通过在binap和乙酸钯的存在下，使式10的化合物与式nhr4r5的胺反应进行：
30.如权利要求29所述的方法，其中，x是氯或溴。
31.如权利要求29所述的方法，其中，x是溴。
32.如权利要求29所述的方法，其中，r4和r5包含n-h或nh2基团。
33.如权利要求29所述的方法，其中，式nhr4r5的化合物是哌嗪。
34.一种制备式13的化合物的方法，所述方法通过使化合物12反应来进行：
35.化合物5
36.化合物6
37.化合物7
38.化合物
39.化合物14
40.一种制备化合物8的方法
