本公开主要涉及用于制造固体药物剂型的过程和材料。
背景技术：
1、制备冻干口服和小瓶剂型的常规过程通常涉及一种单元剂量制造和包装方法，其中，剂型被分成剂量单元，每个剂量单元被各自密封在分隔包装(例如泡罩包装或玻璃小瓶)中。这种过程往往很麻烦，并且可能需要大型且昂贵的泡罩成型设备、泡罩托盘装载、用于填充各个单元或小瓶的设备、冷冻和冻干/冷冻干燥、泡罩密封、穿孔、切割成泡罩包装、在小瓶上放置瓶塞、贴标签和检查小瓶以及其它相关方法。与口服递送工具(特别是口腔或舌下含服)的包装和批量剂量相比，这种设备的占地面积和成本加上处理各个泡罩包装和小瓶的效率低下提供了更高的制造成本。
2、因而，本发明人已经确定了一种对改进和简化的系统和过程的需要，该系统和过程被设计成用于产生批量剂型，同时保留最终产品的期望功效。本发明人还已经确定了一种对这种系统的需要，该系统适于根据需要高效地以一系列形状、大小和剂量生产剂型。
技术实现思路
1、本公开涉及用于批量生产固体药物剂量单元的系统和方法。在一些实施例中，用于批量制造单元剂型的系统可以包括被配置成用于围绕其纵向轴线旋转的水平安装的滚筒，该滚筒具有带有多个腔室的外表面，这多个腔室被成形成用以接收和容纳被经由分配器引入的一定体积的液体，该分配器被安置成用于将液体分配到腔室中。该系统还包括致冷部件，该致冷部件可操作用于将滚筒的外表面冷却到能够快速冷冻腔室中的液体以形成冻结单元的适用温度。冻结单元随后可以被沉积到收集托盘中，该收集托盘被相对于滚筒定位，从而随着滚筒旋转而从腔室接收冻结单元。可以提供干燥器，用于干燥收集到的冻结单元，以产生具有低水分活度水平的固体单元剂型，从而用于包装、搁置和使用。
2、本公开的一方面在于，滚筒具有外表面，该外表面专门用于将沉积在其上的液体制剂布置成包含精确量的离散部分。在一些实施例中，外表面包括适于控制或限制所沉积的液体的流动的多个腔室，使得液体在其与表面接触的同时占用特定空间。随着液体凝固，所获得的固体呈现至少部分地由腔室的形状确定的形状。在一些实施例中，多个腔室包括一系列环绕滚筒的环形凹槽。在其它实施例中，多个腔室可以包括被布置在滚筒的外表面上的多个离散的凹口。这些凹口可被沿着滚筒的纵向轴线分布、围绕滚筒的圆周分布或者两者。每个凹口均用作被分配到所述凹口中的液体制剂的一部分的边界，从而在冷冻期间约束液体，并由此赋予所获得的固体单元特定的形状。同样，每个凹口的体积确定可被产生的固体的体积范围及其相应的效力。
3、在一些实施例中，该系统包括一个或多个可互换的套筒，腔室被结合到这些套筒中，其中，套筒被设计成被装配在滚筒上并被可拆卸地固定在其上。以这种方式，套筒可以提供具有不同几何形状(例如，不同形状和大小)和/或体积的一系列腔室，以在单个系统内产生具有期望尺寸的多种剂量单元。
4、在一些实施例中，该系统可以包括专门的旋转滚筒冷冻机，该旋转滚筒冷冻机被装备成用以接收包含治疗试剂的液体制剂的离散部分，并冷冻所述部分以生产包含精确量的治疗试剂的冻结单元。如本文所用，术语“滚筒”意在被广义地理解并且可以涵盖具有大致呈圆柱形构型以及例如具有多个侧面的那些构型的其它类型的构型的适用装置。虽然本文所述的方法和系统示例性地采用滚筒，但是在可以适于本文所述用途的连续过程中使用的其它类似结构包括带、压板和辊。滚筒可以包括由不锈钢或具有高热导率的其它材料形成的外表面。在一些实施例中，外表面的至少一部分展现出低润湿性，例如，从高度疏水到超疏水。滚筒的内部可以是中空的或环形的，以便允许将致冷剂引入到滚筒的内部并与外表面热接触。滚筒被可旋转地安装在轮轴或框架上，使得滚筒能够沿着其纵向轴线在至少一个方向上旋转。
5、如上所述，该系统还包括致冷部件，用于将腔室和滚筒的外表面冷却到期望温度，特别是适于冷冻被沉积在腔室中的液体制剂的多个部分的温度。在一些实施例中，该致冷部件被设计成用于在致冷剂与外表面之间建立热接触。例如，该致冷部件可以将致冷剂递送到滚筒的内部，使得致冷剂经由与滚筒的内部表面的接触而与外表面的材料热接触。在一些情况下，该热接触可以是间接的，例如通过介于其间的传热流体进行。
6、该系统可还包括一种用于在液体制剂的分配期间旋转滚筒的机构。在各种实施例中，所述机构包括用于通过到延伸穿过滚筒的纵向轴线的轮轴的可操作连接来旋转滚筒的马达。马达可以是任何适用的马达(例如变速马达)，并且该机构还可以包括控制器，用于根据需要设定和/或调节旋转速度。
7、在一些实施例中，一种用于批量制造单元剂型的方法可以包括将包含治疗试剂的液体制剂沉积在可旋转滚筒的外表面上，或者更具体地，沉积到被表征在滚筒的外表面中的限定腔室中。外表面例如通过将滚筒的内部暴露于致冷介质而被冷却到极低的温度，从而提供快速冷冻被包含在滚筒的外表面的腔室内的分配液体。该方法还可以包括旋转滚筒，使得沉积的液体制剂在与滚筒的外表面接触的同时通过滚筒的旋转的至少一部分承载，以有助于将分配部分冷冻成冻结单元。该方法还可以包括收集每个冻结单元或多个冻结单元，并干燥每个单元以产生具有低水分活度水平的单元剂型。
8、如本文进一步详述，快速冷冻过程的使用对于冻干/冷冻干燥的生物稳定是重要的。与本文所述的系统和方法相关联的受控体积递送提供受控生物效力剂量(例如，益生菌稳定)的快速冷冻，从而保持所制造剂型的物理形状/体积及其生物效力两者。可能受益于这些公开的过程的某些治疗方法包括微生物疗法、免疫疗法以及细胞和基因疗法。这些和其它实施例的额外方面和优点将从下面参考附图对示例性实施例作出的详细描述中而明白。
1.一种用于批量制造单元剂型的方法，所述方法包括：
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述方法还包括基于所述滚筒的旋转循环选定用于冷却所述滚筒的所述外表面的所述目标温度的步骤，其中，冷冻所述液体制剂的所述步骤发生在分配所述液体制剂之后的所述滚筒的一个旋转循环内。
3.如权利要求1或2中的任一项所述的方法，其中，所述滚筒的所述外表面的所述目标温度的范围在约-50℃至约-150℃之间。
4.如权利要求1或2中的任一项所述的方法，其中，冷却所述滚筒的所述外表面还包括将致冷剂递送成与所述外表面热接触。
5.如权利要求4所述的方法，其中，递送所述致冷剂包括将所述致冷剂注入到所述滚筒的内部腔室中。
6.如权利要求1至5中的任一项所述的方法，其中，所述液体制剂在分配期间具有约4℃至约25℃的温度。
7.如权利要求1所述的方法，其中，所述干燥步骤还包括将收集到的所述冻结单元干燥至范围在约0.02至约0.1之间的水分活度水平。
8.如前述权利要求中的任一项所述的方法，其中，在分配所述液体制剂之前，所述方法还包括表征所述液体制剂以确定所述液体制剂的相变温度，并且所述滚筒的所述外表面的所述目标温度基于所述液体制剂的所述相变温度。
9.如权利要求1所述的方法，其中，所述方法还包括在分配所述液体制剂的所述步骤期间调整所述滚筒的所述旋转速度。
10.一种用于批量制造单元剂型的系统，所述系统包括：
11.如权利要求10所述的系统，其中，所述滚筒的所述外表面上的所述多个腔室包括被形成在所述滚筒的所述外表面上的一系列平行凹槽或者被形成在所述滚筒的所述外表面上的多个离散的凹口。
12.如权利要求10或11中的任一项所述的系统，其中，所述系统还包括与所述滚筒分开的滚筒套筒，所述滚筒套筒包围住所述滚筒并包括被形成在所述滚筒上的所述多个腔室，所述滚筒套筒能够从所述滚筒上移除。
13.如权利要求10至12中的任一项所述的系统，其中，所述分配器还包括多个喷嘴，所述多个喷嘴各自具有开口，所述开口被朝向所述滚筒的所述外表面指向并被布置成在所述滚筒的旋转期间与所述多个腔室中的相应腔室径向对准。
14.如权利要求10至13中的任一项所述的系统，其中，所述分配器由所述滚筒框架的所述第一支撑结构和所述第二支撑结构支撑，所述分配器还包括能够操作以促进所述分配器相对于所述滚筒的所述外表面的高度调整的调整机构。
15.如权利要求10所述的系统，其中，所述致冷部件包括用于将致冷剂引导成与所述滚筒的所述外表面热接触的递送系统。
16.如权利要求15所述的系统，其中，所述滚筒包括中空内腔，并且所述致冷部件被注入到所述中空内腔中以冷却所述滚筒的所述外表面。
17.如权利要求10至16中的任一项所述的系统，其中，所述系统还包括被设置在所述滚筒框架内的冷却板，所述收集托盘被安置在所述冷却板上，并且所述冷却板能够操作以冷却所述收集托盘。
18.如权利要求10所述的系统，其中，所述系统还包括被安装在所述滚筒框架内的脱位机构，所述脱位机构能够操作以用于使所述冻结单元从所述滚筒的所述外表面上脱位。
19.如权利要求10所述的系统，其中，用于冷却所述滚筒的所述外表面的所述目标温度基于所述滚筒的旋转速度。
20.一种用于制备固体单元剂型的液体制剂，所述液体制剂包括：
