本发明涉及药物载体，具体涉及一种枝状聚合物微胶囊药物载体及其制备方法和应用。
背景技术：
1、恶性肿瘤的基因治疗、分子靶向治疗是当前的研究热点。基因药物、分子靶向药物的递送方式和效率影响了药物治疗的效果。针对基因治疗药物载体的研发可以增强药物的稳定性、提供靶向或可控的药物释放、从而提升肿瘤治疗效果。
2、枝状聚合物具有特征性的分枝状结构，拥有易于修饰的末端，因而在药物负载和递送中具有良好潜力。超支化聚酰胺-胺(pamam)是一种富含酰胺键、胺键的枝状聚合物，具有单分散性和可控的拓扑结构，可以通过核心修饰或表面修饰实现功能化，实现多种生物大分子的高效负载和特定区域的递送。由于pamam的高正表面电荷能够与带负电荷的rna进行充分相互作用，因此pamam也具备强大的负载和递送mrna、sirna等核酸药物的功能。如公开号为cn118576726a的中国专利公开了一种pamam-g3负载吉西他滨的纳米粒子，包括pamam-g3和吉西他滨，所述吉西他滨被包裹在所述pamam-g3的疏水性空腔中；吉西他滨被包裹在pamam-g3中并形成纳米粒子，能够靶向性至胰腺癌组织，并长效释放pamam-g3及吉西他滨发挥抗肿瘤作用，有效提高局部药物浓度和治疗效果的同时，显著降低化疗药物的生物毒性。
3、且针对pamam的进一步改性、合成、修饰，可以提升载体性能并赋予肿瘤靶向性等其他特性，从而提高载体在药物递送治疗中的作用。
4、唾液酸常连接在细胞表面和聚糖分子的末端，并在多种肿瘤中高表达。唾液酸的存在会导致免疫抑制微环境，影响肿瘤免疫治疗的效果。苯硼酸能与唾液酸特异性结合，苯硼酸化的药物载体具有一定的肿瘤靶向性，可实现药物在肿瘤微环境下的响应性释放。具有唾液酸靶向性的纳米载体可以提升药物的肿瘤治疗效果。
5、综上所述，如何针对枝状聚合物超支化聚酰胺-胺的进一步修饰、合成，可以制备出性能良好的基因治疗药物载体，提升药物的抗肿瘤效果。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供了一种枝状聚合物微胶囊药物载体及其制备方法和应用；该载体具备双亲性和唾液酸靶向性，可以实现抗肿瘤药物的稳定负载，可以提升抗肿瘤药物的治疗效果。
2、本发明提供如下技术方案：
3、一种枝状聚合物微胶囊药物载体的制备方法，所述制备方法包括：
4、(1)通过常温酰胺化法，制备马来酸化的pamam；通过热引发-巯烯点击法，加入适当比例的十二硫醇、开展苯硼酸修饰，合成pamam微胶囊；
5、(2)通过离子相互作用富集法，合成负载抗肿瘤药物的pamam微胶囊药物载体。
6、在步骤(1)中：
7、利用迈克尔加成法，以乙二胺为起始剂，经过与丙烯酸甲酯间的迈克尔加成法，形成聚合的前体；随后以梯度升温-真空抽吸法，使得前体发生缩聚反应，从而形成超支化聚酰胺-胺pamam；
8、将pamam和马来酸酐溶解于溶剂中，透析后，经冻干得到马来酸化的pamam(标记为pammal)；
9、加入热引发剂、巯基-苯硼酸和十二硫醇，经氮气鼓泡及升温后，冻干获得pamam微胶囊药物载体。
10、其中，形成pamam的同时副产物甲醇被抽走；溶剂可以为二甲基亚砜，在dmso和去离子水中透析(如分别在dmso和去离子水中各透析3天后，经过冻干可得到纯品pammal。)；热引发剂可以为aibn，升温到70℃，持续搅拌反应1小时，经过在去离子水中透析3天后冻干可获得最终产品pambc。
11、所述乙二胺、丙烯酸甲酯、马来酸酐、巯基苯硼酸和十二硫醇的投料比为1mol:1mol:1～5mol:1～4mol:0.5～2mol。
12、在步骤(2)中，所述阴阳离子相互作用富集法为：在步骤(2)中，所述离子相互作用富集法为：将pamam微胶囊药物载体、抗肿瘤药物混合于水中，搅拌后抗肿瘤药物被富集于pamam微胶囊药物载体中；去除溶剂以及游离的抗肿瘤药物，冻干获得负载抗肿瘤药物的药物载体。
13、其中，抗肿瘤药物会因为静电相互作用被富集于药物载体中。
14、在步骤(2)中，所述抗肿瘤药物包括化疗药物、小分子药物、rna核酸药物、dna药物等可用于抗肿瘤治疗的药物。
15、所述rna包括小干扰rna(sirna)、信使rna(mrna)、环状rna(circrna)在内的各类核糖核酸；所述pambc、rna的质量比分别为100mg:5～200μg。
16、优选地，所述pambc、rna的质量比分别为100mg:5～200μg。
17、本发明还提供了一种上述制备方法得到的枝状聚合物微胶囊药物载体。
18、本发明还提供了一种上述制备方法得到的枝状聚合物微胶囊药物载体在制备抗肿瘤药物中的应用。
19、同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
20、(1)本发明提供的制备方法简单有效，可以得到具有高负载量的纳米药物；
21、(2)本发明提供的方法可以赋予药物载体以唾液酸靶向性，可以实现药物的肿瘤靶向递送。
22、(3)本发明提供的方法可以赋予药物载体以更强的双亲性，可以实现疏水药物和亲水药物的同时负载功能。
23、(4)本发明提供的方法可以提升抗肿瘤药物在生物体内的稳定性。
24、(5)本发明提供的制备方法具有良好的可控性，可以通过调节聚合物的聚合度、亲疏水嵌段比例来实现对粒径大小和载药率的控制。
1.一种枝状聚合物微胶囊药物载体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
2.根据权利要求1所述的枝状聚合物微胶囊药物载体的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中：
3.根据权利要求2所述的枝状聚合物微胶囊药物载体的制备方法，其特征在于，所述乙二胺、丙烯酸甲酯、马来酸酐、巯基苯硼酸和十二硫醇的投料比为1mol:1mol:1～5mol:1～4mol:0.5～2mol。
4.根据权利要求1所述的枝状聚合物微胶囊药物载体的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述抗肿瘤药物包括化疗药物、小分子药物、rna核酸药物或dna药物。
5.根据权利要求4所述的枝状聚合物微胶囊药物载体的制备方法，其特征在于，所述rna包括小干扰rna、信使rna或环状rna；所述pambc、rna的质量比分别为100mg:5～200μg。
6.根据权利要求1所述的枝状聚合物微胶囊药物载体的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述离子相互作用富集法为：将pamam微胶囊药物载体、抗肿瘤药物混合于水中，搅拌后抗肿瘤药物被富集于pamam微胶囊药物载体中；去除溶剂以及游离的抗肿瘤药物，冻干获得负载抗肿瘤药物的药物载体。
7.一种权利要求1-6任一所述的制备方法得到的枝状聚合物微胶囊药物载体。
8.一种权利要求1-6任一所述的制备方法得到的枝状聚合物微胶囊药物载体在制备抗肿瘤药物中的应用。
