本发明涉及生物医药，具体涉及一种f-18标记的psma抑制剂及其制备方法与应用。
背景技术：
1、近年来，pca发病率呈明显上升趋势。由于前列腺癌的时空异质性和独特的转移模式，基于活检组织取材分析免疫标志物的方式存在诸多困难。初诊患者中，约20％-35％处于高危局部进展期，即使接受根治性治疗后仍易出现肿瘤复发。因此，pca的早期精准诊断对准确识别及评估对疾病的分期、预后、治疗和随访至关重要。前列腺癌特异性膜抗原(prostate-specific membrane antigen,psam)是特异高表达于pca细胞的跨膜糖蛋白，其在pca组织中的表达量比正常组织中增加100至1000倍，特别是在低分化、转移和去势抵抗pca组织中表达水平更高。psma因具有良好的组织特异性已成为诊断和治疗pca的重要靶点。正电子发射断层扫描和计算机断层扫描(positron emission tomography-computedtomography，pet/ct)显像融合正电子核素药物衰变过程中的湮没辐射产生的光子信号和x射线断层扫描信号，一站式完成分子功能代谢和解剖形态的融合成像，是肿瘤诊断分期、疗效评估及预后评价的重要手段，已广泛应用于临床肿瘤诊治。
2、目前上市的psma pet核素药物有18f-rhpsma-7.3、18f-dcfpyl和68ga-psma-11，已广泛应用于临床前列腺癌诊断分期。国内外还有18f-psma-1007等多个相关产品处于临床研究阶段。18f比68ga有更好的物理性能：半衰期更长(109min vs.68min)；能量更低(0.64mev vs.1.89mev)，pet图像空间分辨率更高，图像质量更好。此外，18f通过加速器生产，可及性优于68ga。而18f-rhpsma-7.3、18f-dcfpyl和18f-psma-1007通过亲核标记策略制备，合成难度大、标记过程繁琐、放化产率低，是临床推广应用的一大阻碍。因此，开发显像效能优异、易于标记制备的新型f-18标记的psma抑制剂，有助于psma阳性肿瘤的诊断。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种f-18标记的psma抑制剂及其制备方法与应用，以解决现有的f-18标记的psma核药标记制备复杂，结构受限于亲核标记的技术问题。
2、为实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
3、本发明提供的一种f-18标记的psma抑制剂，具有如式(ⅰ)所示的结构：
4、
5、其中：18f为f-18标记，r1为氢、羟基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氯甲氧基、二氯甲氧基、乙氧基、异丙氧基；r2为氢、羟基、甲基、甲氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氯甲氧基、二氯甲氧基。
6、进一步地，所述式(ⅰ)结构选自如下化合物中的任意一种：
7、
8、
9、
10、
11、进一步地，对应的f-18标记前体结构如式(ii)所示，
12、
13、其中，r3为氢、甲氧基甲基保护的羟基乙氧基甲基保护的羟基boc保护的羟基甲基、乙基、异丙基、甲氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氯甲氧基、二氯甲氧基、乙氧基、异丙氧基；r4为氢、甲氧基甲基保护的羟基乙氧基甲基保护的羟基boc保护的羟基甲基、甲氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氯甲氧基、二氯甲氧基；r5为氢或在任意位置取代的氟、氯、溴、醛基、氰基、芳基、烷基、-cor6，其中r6为醇或取代氨基。
14、进一步地，所述f-18标记前体结构选自如下化合物中的任意一种：
15、
16、
17、
18、
19、
20、本发明提供的一种f-18标记的psma抑制剂的制备方法，其特征如下：
21、
22、其中，用于光催化标记反应的光催化剂包括但不限于9-均三苯-3,6-二-叔丁基-10-苯基吖啶四氟硼酸盐(cas no.1810004-87-5)，9-均三苯-3,6-二-叔丁基-10-苯基吖啶高氯酸盐，核黄素四乙酸酯(cas no.752-13-6)等，优选为9-均三苯-3,6-二-叔丁基-10-苯基吖啶四氟硼酸盐(cas no.1810004-87-5)，溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷，标记反应后经三氟乙酸脱去保护机及分离纯化得f-18标记的psma抑制剂。
23、本发明所提供的f-18标记的psma抑制剂及其药物组合可用于psma阳性肿瘤和/或psma阳性肿瘤转移灶诊断。
24、基于上述技术方案，本发明实施例至少可以产生如下技术效果：
25、新型f-18标记的psma抑制剂可以使用本发明提供的标记前体通过光氧化还原催化实现高效的f-18标记制备。新型f-18标记的psma抑制剂具有优异的psma阳性肿瘤显像效能，可用于psma阳性肿瘤的诊断及分级，具有广泛的应用前景。与对照化合物18f-dcfpyl和68ga-psma-11相比，本发明所披露的化合物具有更高的肿瘤摄取和肿瘤比背景比值，可实现精准高效的psma阳性肿瘤诊断。
1.一种f-18标记的psma抑制剂，其特征在于，具有如式(ⅰ)所示的结构：
2.根据权利要求1所述的psma抑制剂，其特征在于，所述式(ⅰ)结构选自如下化合物中的任意一种：
3.根据权利要求2所述的psma抑制剂，其特征在于，对应的f-18标记前体结构如式(ii)所示，
4.根据权利要求3所述的psma抑制剂，其特征在于，所述f-18标记前体结构选自如下化合物中的任意一种：
5.一种f-18标记的psma抑制剂的制备方法，应用于制备权利要求1-4中任意一项所述的psma抑制剂，其特征如下：
6.根据权利要求1所述f-18标记的psma抑制剂及其药物组合在psma阳性肿瘤和/或psma阳性肿瘤转移灶诊断中的用途。
