本发明涉及一种治疗心率失常疾病的中药组合物及其制备方法，属于中药。
背景技术：
1、近年来，随着中国社会老龄化加剧，老年性的心律失常疾病的发病率呈逐年增高的趋势。心律失常是心脏传导发生障碍所引起，其临床表现症状为：胸闷、气促、心悸、心脏搏动节律异常等。心律失常属于危急重症，通常药物以抗心律失常药物为主，上述药物虽然可改善患者临床症状，但患者治疗后的毒副作用较高。中医药在治疗上述疾病中具有明显的优势，本发明所述治疗心率失常疾病的中药组合物为稳心颗粒，该药是由党参、黄精、三七、琥珀、甘松等中药材制备而成。并具有益气养阴，活血化瘀的功效，可用于气阴两虚，心脉瘀阻所致的心悸不宁，气短乏力，可用于胸闷胸痛，室性早搏等症状。
2、本发明的申请人对该产品在先布局多件专利申请，其申请号为：01131734.5(一种用于治疗心律失常的中药及其制法)、200410081398.2(一种用于治疗心律失常的中药制剂及其制备方法)、200530090041.6(药品包装盒)、200610042976.0(制法和质量控制方法)、200610042974.1(质量检测标准方法)、200810232536.0(防治变态反应性疾病应用)、200810183930.x(骨折药物中的应用)、201510145198.7(稳心颗粒中挥发性成分的检测方法)、201610013406.2(高效液相检测方法)、201811308826.9(党参炔苷类似化合物在制备治疗心率失常药物中的应用)、201910483321.4(异海松烷型二萜化合物及其制备方法)、202210084515.9(稳心中药组合物的检测方法)、202210355751.x(甘松挥发性成分的检测及指纹图谱构建方法)。
3、本发明的申请人对该产品的现有技术文献进行系统梳理可知，中国药典2020版记载稳心颗粒的质量标准为：每袋含三七以三七皂苷r1(c47h80o18)、人参皂苷rg1和人参皂苷rb1的总量计，不得少于17.0mg。用法与用量：开水冲服。一次1袋，9g/袋，一日3次。该产品的制备工艺为：取琥珀粉碎成细粉，甘松提取挥发油，提取后水溶液收集；三七粉碎成粗粉，用80％乙醇回流提取二次，每次2小时，滤过，滤液合并，减压浓缩至清膏，药渣加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，煎液合并：党参、黄精加水煎煮二次，煎液与上述煎液合并，滤过；滤液浓缩至相对密度为清膏，加乙醇使含醇量达65％，搅拌，静置24小时，滤过，滤液减压浓缩至稠膏，与三七清膏合并，混匀。加入上述琥珀细粉、蔗糖、倍他环糊精、阿司帕坦、糊精，混匀，制粒，干燥，喷入甘松挥发油，混匀，制成颗粒；或加入上述琥珀细粉、阿司帕坦、糊精与可溶性淀粉适量，混匀，制粒，干燥，喷入甘松挥发油，混匀，制成颗粒无蔗糖，即得。
4、稳心颗粒在中药治疗心率不齐的市场中，有良好的口碑。且该产品的市场销量也逐年增加。但该产品中含有甘松、琥珀、黄精、三七、党参药材都均为名贵药材，且甘松、琥珀为稀缺中药材品种，上述药材的资源非常紧缺。
5、如何提高上述药材的有效成分的富集利用率，以解决日益紧张的中药材资源问题迫在眉睫。但是该中药组合物在临床实际应用过程中，由于每次服用药物的剂量偏大，给部分老年患者的服用带来不便，且资源损耗也大。因此，我们发现由上述制备方法制成的中药制剂的临床效果，还有待进一步优化和提高。研究开发一种疗效更佳、药效成分富集程度更高的稳心中药制剂显得尤为迫切。
技术实现思路
1、本发明目的在于提供一种治疗心率失常疾病的中药组合物及其制备方法，该中药组合物具有临床疗效可靠，有效成分富集高，且可以极大降低患者服用剂量，还可以节约原料成本，提高药材资源的利用率。
2、本发明中药组合物包括：党参提取物、黄精提取物、三七提取物、甘松提取物，上述有效物质成分含量高，质量稳定的优势。该制备方法工艺具有科学可行、提取效率高，具有良好的市场应用前景。
3、本发明的技术方案为：
4、一种治疗心率失常疾病的中药组合物，所述中药组合物是由如下重量配比的活性成分组成：党参提取物28～32份、黄精提取物37～43份、三七提取物4～8份、琥珀3～5份、甘松提取物18～22份。
5、本发明中药组合物的优选，所述中药组合物是由如下重量配比的活性成分组成：党参提取物30份、黄精提取物30份、三七提取物60份、琥珀4份、甘松提取物20份。
6、作为本发明的优选，所述党参提取物的含量≥50％，党参提取物活性成分包括：党参多糖、党参皂苷、党参炔苷中的一种或多种成分的混合物。
7、作为本发明的优选，所述黄精提取物的含量≥50％，黄精提取物活性成分包括：黄精多糖、黄精皂苷、黄精多酚中的一种或多种成分的混合物。
8、作为本发明的优选，所述三七提取物的含量≥60％，三七提取物活性成分包括：三七皂苷、人参皂苷rg1、人参皂苷rb1、人参皂苷rd、三七多糖、挥发油、氨基酸、总多糖中的一种或多种成分的混合物。
9、作为本发明的优选，所述甘松提取物的含量≥40％，甘松提取物活性成分包括：黄酮类、多糖、挥发油、三萜类、酚类、香豆素、甘松酮中的一种或多种成分的混合物。
10、作为本发明的优选，所述党参提取物的制备方法为：取党参药材，加入药材重量比为7～11倍量水，加入纤维素酶的用量为0.05～1.5％，加热温度40～55℃，提取1～2次，每次酶解时间为0.5～1.5h，滤过，滤液合并，滤液浓缩清膏，加乙醇使含醇量达60～75％，搅拌，静置8～24小时，滤过，滤液减压浓缩至干膏粉，即得党参提取物。
11、作为本发明的进一步优选，所述黄精提取物的制备方法为：取黄精药材，加入药材重量比为8～12倍量水，加热煎煮2次，每次煎煮间为1h，滤过，滤液合并，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.30(60℃)的黄精提取液清膏，选用ab-8大孔树脂，黄精提取液清膏上样量与ab-8型树脂量比例为0.3～0.5，上样黄精提取液质量浓度为0.7～1.2mg/ml，平衡吸附时间8～12小时，以纯水，洗脱3～5个柱体积，收集40％～60％乙醇-水上述不同浓度的洗脱液，洗脱3～6个柱体积，收集洗脱液，进行浓缩，即得黄精提取物。
12、优选的，所述三七提取物的制备方法为：取三七药材粉碎成过20目的颗粒，用75～90％乙醇回流，加入药材重量比为8～11倍量乙醇，提取1～3次，每次煎煮时间为0.5～1.5小时，滤过，滤液合并，减压浓缩，得三七浓缩液；将浓缩液上d101大孔树脂，用水冲洗3～5个柱体积，再用20-40％乙醇冲洗4～6个柱体积，用60-80％乙醇洗脱3～6个柱体积，收集三七洗脱液，浓缩干燥，三七提取物。
13、优选的，所述甘松提取物的制备方法为：取甘松药材，加入药材重量比为8～12倍量水，提取1～3次，每次煎煮时间为1～1.5小时，水蒸气蒸馏1～2h，收集甘松挥发油，合并上述甘松提取滤液，减压浓缩成清膏，加入质量分数为1.5～2.5％的壳聚糖，在55℃加热搅拌均匀，冷藏静置12h，滤过，滤液经喷雾干燥成干膏粉，过筛，即得，甘松提取物。
14、本发明中药组合物的制备方法包括如下步骤：
15、⑴、取党参药材，加入药材重量比为7～11倍量水，加入纤维素酶的用量为0.05～1.5％，加热温度40～55℃，提取1～2次，每次酶解时间为0.5～1.5h，滤过，滤液合并，滤液浓缩清膏，加乙醇使含醇量达60～75％，搅拌，静置8～24小时，滤过，滤液减压浓缩至干膏粉，即得党参提取物；
16、⑵、取黄精药材，加入药材重量比为8～12倍量水，加热煎煮1～2次，每次煎煮时间为0.5～1.5h，滤过，滤液合并，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.30(60℃)的黄精提取液清膏，选用ab-8大孔树脂，黄精提取液清膏上样量与ab-8型树脂量比例为0.3～0.5，上样黄精提取液质量浓度为0.7～1.2mg/ml，平衡吸附时间8～12小时，以纯水，洗脱3～5个柱体积，收集40％～60％乙醇-水上述不同浓度的洗脱液，洗脱3～6个柱体积，收集洗脱液，进行浓缩，即得黄精提取物；
17、⑶、取三七药材粉碎成过20目的颗粒，用75～90％乙醇回流，加入药材重量比为8～11倍量乙醇，提取1～3次，每次煎煮时间为0.5～1.5小时，滤过，滤液合并，减压浓缩，得三七浓缩液；将浓缩液上d101大孔树脂，用水冲洗3～5个柱体积，再用20-40％乙醇冲洗4～6个柱体积，用60-80％乙醇洗脱3～6个柱体积，收集三七洗脱液，浓缩干燥，三七提取物；
18、⑷、将琥珀采用超微粉碎成100～200nm细粉；
19、⑸、取甘松药材，加入药材重量比为8～12倍量水，提取1～3次，每次煎煮时间为1～1.5小时，水蒸气蒸馏1～2h，收集甘松挥发油，合并上述甘松提取滤液，减压浓缩成清膏，加入质量分数为1.5～2.5％的壳聚糖，在55℃加热搅拌均匀，冷藏静置12h，滤过，滤液经喷雾干燥成干膏粉，过筛，即得，甘松提取物；
20、⑹、取上述步骤(1)中的党参提取物、及步骤(2)黄精提取物、步骤(3)三七提取物、步骤(4)琥珀超微细粉、步骤⑸甘松提取物及挥发油，混匀后，加入药剂辅料制成各种不同口服制剂。
21、进一步的优选，本发明中药组合物的制备方法包括如下步骤：
22、⑴、取党参药材，加入药材重量比为10倍量水，加入纤维素酶的用量为1％，加热温度50℃，提取2次，每次酶解时间为1h，滤过，滤液合并，滤液浓缩清膏，加乙醇使含醇量达70％，搅拌，静置12小时，滤过，滤液减压浓缩至干膏粉，即得党参提取物；
23、⑵、取黄精药材，加入药材重量比为10倍量水，加热煎煮2次，每次煎煮间为1h，滤过，滤液合并，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.30(60℃)的黄精提取液清膏，选用ab-8大孔树脂，黄精提取液清膏上样量与ab-8型树脂量比例为0.3～0.5，上样黄精提取液质量浓度为0.7～1.2mg/ml，平衡吸附时间8～12小时，以纯水，洗脱3～5个柱体积，收集40％～60％乙醇-水上述不同浓度的洗脱液，洗脱3～6个柱体积，收集洗脱液，进行浓缩，即得黄精提取物；
24、⑶、取三七药材粉碎成过20目的颗粒，用80％乙醇回流，加入药材重量比为10倍量乙醇，提取2次，每次煎煮时间为1小时，滤过，滤液合并，减压浓缩，得三七浓缩液；将浓缩液上d101大孔树脂，用水冲洗4个柱体积，再用30％乙醇冲洗6个柱体积，用60-80％乙醇洗脱6个柱体积，收集三七洗脱液，浓缩干燥，三七提取物；
25、⑷、将琥珀采用超微粉碎成100～200nm细粉；
26、⑸、取甘松药材，加入药材重量比为9倍量水，提取2次，每次煎煮时间为1小时，水蒸气蒸馏1.5h，收集甘松挥发油，合并上述甘松提取滤液，减压浓缩成清膏，加入质量分数为2％的壳聚糖，在55℃加热搅拌均匀，冷藏静置12h，滤过，滤液经喷雾干燥成干膏粉，过筛，即得，甘松提取物。
27、⑹、取上述步骤(1)中的党参提取物、及步骤(2)黄精提取物、步骤(3)三七提取物、步骤(4)琥珀超微细粉、步骤⑸甘松提取物及挥发油，混匀后，加入药剂辅料制成各种不同口服制剂。
28、本发明新制备工艺技术方案还可以制成以颗粒剂、胶囊剂、片剂或滴丸等不同口服的中药制剂，以便满足不同种类患者的用药需求。
29、颗粒剂：将本发明制备所得中药混合物，与适量倍他环糊精、阿司帕坦、糊精、淀粉、乳糖、甘露醇、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素适量，混匀，制粒，干燥，，混匀，制成颗粒剂。
30、胶囊剂：将本发明制备所得中药混合物，加入适宜的辅料，磷酸二氢钙、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、制粒，填充装胶囊，制成胶囊剂。
31、滴丸剂：将本发明制备所得中药混合物，与适宜的基质，硬脂酸、peg4000、peg6000、泊洛沙姆、单硬脂酸甘油脂、聚氧乙烯吡咯烷酮类虫蜡、蜂蜡、热熔，上述基质辅料，搅拌均匀，滴制，制成滴丸剂。
32、片剂：将本发明制备所得中药混合物，与适量淀粉、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉浆等辅料，混合均匀，制粒，压制成片剂。
33、为了得到进一步体现本发明制备工艺技术的创新性，现将前期大量工艺研究筛选方案整理如下：
34、1.黄精提取物工艺优化
35、1.1正交试验设计
36、称取黄精药材，采用水煎煮方法提取，以浸出物(％)和总多糖含量为评价指标，以加水量、提取时间和提取次数为考察因素，进行l9(3因素3水平)的正交试验，并优选考察，最佳的黄精提取工艺条件。其中，本发明所采用含量测定，按照2020版《中国药典》测定方法对其黄精浸出物进行测定。本发明采用紫外-可见分光光度法，测定黄精多糖含量。
37、表1正交试验因素水平表
38、
39、表2正交试验结果
40、
41、根据表2实验结果可知，最佳制备提取工艺为：10倍量水，煎煮次数为2次，每次煎煮次数60min。
42、1.2黄精纯化最佳工艺
43、取黄精药材，加入药材重量比为10倍量水，加热煎煮2次，每次煎煮间为1h，滤过，滤液合并，滤液浓缩至相对密度为1.15(60℃)的黄精提取液清膏，选用ab-8大孔树脂，黄精提取液清膏上样量与ab-8型树脂量比例为0.36，上样黄精提取液质量浓度为0.9mg/ml，平衡吸附时间10小时，分别以纯水，洗脱4个柱体积，分别收集50％乙醇-水上述不同浓度的洗脱液，洗脱5个柱体积，收集洗脱液，进行浓缩，即得黄精提取物；本发明按上述优化富集工艺纯化，结果见表3。
44、表3黄精提取纯化工艺方法验证试验
45、
46、
47、由上述表3的结果可知，本发明优选的黄精纯化工艺富集效果可行，其黄精提取物中所含的黄精总多糖含量49.67％～51.04％，黄精总皂苷含量在2.87％～3.45％，由此可见，本发明黄精多糖类成分的提取纯化工艺稳定可行。
48、2.党参提取物工艺优化
49、2.1党参提取工艺优化
50、本发明对党参药材提取物，通过加水倍量、煎煮次数、提取时间对党参皂苷和党参提取率影响，并优选考察，最佳的党参提取工艺条件参数。本发明采用hplc法和硫酸-苯酚法测定党参多糖含量。浸膏得率(％)＝党参浸膏粉/党参×100％。
51、表4党参酶解法与传统提取工艺方法比较
52、
53、
54、由表4可知，本发明实验4,5,6号所采用酶解技术，并可减少党参药材细胞壁传质屏障的阻力，可使得对党参中有效成分从细胞膜内溶出，可以提高党参多糖提取率(35.14％～38.57％)和提取物中党参多糖含量(7.69～8.38mg/g)。
55、2.2党参提取纯化工艺
56、取党参药材，加入药材重量比为10倍量水，加入纤维素酶的用量为1％，加热温度50℃，提取2次，每次酶解时间为1h，滤过，滤液合并，滤液浓缩清膏，加乙醇使含醇量达70％，搅拌，静置12小时，滤过，滤液减压浓缩至干膏粉，即得党参提取物；经含量检测可知，本发明党参提取物中总多糖45.35％，总皂苷含量为6.29％，其中党参炔苷的含量为1.98％。
57、3.三七提取物的工艺优化
58、取三七药材粉碎成过20目的颗粒，用80％乙醇回流，提取2次，每次煎煮时间为1小时，滤过，滤液合并，减压浓缩，得三七浓缩液；将浓缩液上d101大孔树脂，用水冲洗4个柱体积，再用30％乙醇冲洗6个柱体积，用60-80％乙醇洗脱6个柱体积，收集三七洗脱液，浓缩干燥，三七精制物；本发明含量测定采用高效液相色谱法，选用乙腈-水为流动相，梯度洗脱，检测波长203nm，进样量10μl，流速：1.0ml·min-1，测定三七提取物中三七皂苷r1、人参皂苷rg1、rb1、人参皂苷re的总含量计达83.16％以上。
59、4.甘松提取物的工艺
60、取甘松药材，加入药材重量比为9倍量水，水煎煮提取2次，每次煎煮时间为1小时，水蒸气蒸馏1.5h，收集甘松挥发油，合并上述甘松提取滤液，减压浓缩成清膏，加入质量分数为1.5～2.5％的壳聚糖，在50～60℃加热搅拌均匀，冷藏静置8～16h，滤过，滤液经喷雾干燥成干膏粉，过筛，即得，甘松提取物。经含量测定可知，甘松提取物中甘松黄酮类23.3％、甘松多糖类12.1％、甘松三萜类3.8％、甘松酚类2.6％。
61、本发明中药组合物的有益效果
62、⑴、本发明的创新点在于：提供药效物质成分含量较高的稳心中药组合物，具体包括如下：①、对黄精提取及纯化工艺进行优化，最终获得黄精提取物中所含的黄精总多糖含量49.67％～51.04％，黄精总皂苷含量在2.87％～3.45％。②、对党参提取物工艺优化，本发明采用党参酶解法，并可减少党参药材细胞壁的传质屏障阻力，使得党参中有效成分从细胞膜完全溶出，可以提高党参多糖提取率(22.14％～23.57％)和提取物中党参多糖含量(7.69～8.38mg/g)。③、三七提取物的工艺优化，本发明采用大孔树脂洗脱纯化技术，提高三七提取物有效成分含量，其中，获得最佳工艺制备得三七提取物中三七皂苷r1、人参皂苷rg1、rb1、人参皂苷re的总含量计达83.16％以上。④、甘松提取物的工艺优化，本发明还采用壳聚糖纯化工艺技术，对甘松提取物中有效物质成分进行富集，最终获得甘松提取物中甘松黄酮类23.3％、甘松多糖类12.1％、甘松三萜类3.8％、甘松酚类2.6％。
63、⑵、药理学实验表明：本发明中药组合物组可以显著延迟氯化钡溶液所致大鼠心律失常出现时间，并缩短其持续时间。这也进一步证实了，本发明中药组合物有较强的抗心率失常保护作用。
1.一种治疗心率失常疾病的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物是由如下重量配比的活性成分组成：党参提取物28～32份、黄精提取物37～43份、三七提取物4～8份、琥珀3～5份、甘松提取物18～22份。
2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述党参提取物的含量≥50％，党参提取物活性成分包括：党参多糖、党参皂苷、党参炔苷中的一种或多种成分的混合物。
3.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述黄精提取物的含量≥50％，黄精提取物活性成分包括：黄精多糖、黄精皂苷、黄精多酚中的一种或多种成分的混合物。
4.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述三七提取物的含量≥60％，三七提取物活性成分包括：三七皂苷、人参皂苷rg1、人参皂苷rb1、人参皂苷rd、三七多糖、挥发油、氨基酸、总多糖中的一种或多种成分的混合物。
5.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述甘松提取物的含量≥40％，甘松提取物活性成分包括：黄酮类、多糖、挥发油、三萜类、酚类、香豆素、甘松酮中的一种或多种成分的混合物。
6.如权利要求2所述的中药组合物，其特征在于，所述党参提取物的制备方法为：取党参药材，加入药材重量比为7～11倍量水，加入纤维素酶的用量为0.05～1.5％，加热温度40～55℃，提取1～2次，每次酶解时间为0.5～1.5h，滤过，滤液合并，滤液浓缩清膏，加乙醇使含醇量达60～75％，搅拌，静置8～24小时，滤过，滤液减压浓缩至干膏粉，即得党参提取物。
7.如权利要求3所述的中药组合物，其特征在于，所述黄精提取物的制备方法为：取黄精药材，加入药材重量比为8～12倍量水，加热煎煮1～2次，每次煎煮时间为0.5～1.5h，滤过，滤液合并，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.30(60℃)的黄精提取液清膏，选用ab-8大孔树脂，黄精提取液清膏上样量与ab-8型树脂量比例为0.3～0.5，上样黄精提取液质量浓度为0.7～1.2mg/ml，平衡吸附时间8～12小时，以纯水，洗脱3～5个柱体积，收集40％～60％乙醇-水上述不同浓度的洗脱液，洗脱3～6个柱体积，收集洗脱液，进行浓缩，即得黄精提取物。
8.如权利要求4所述的中药组合物，其特征在于，所述三七提取物的制备方法为：取三七药材粉碎成过20目的颗粒，用75～90％乙醇回流，加入药材重量比为8～11倍量乙醇，提取1～3次，每次煎煮时间为0.5～1.5小时，滤过，滤液合并，减压浓缩，得三七浓缩液；将浓缩液上d101大孔树脂，用水冲洗3～5个柱体积，再用20-40％乙醇冲洗4～6个柱体积，用60-80％乙醇洗脱3～6个柱体积，收集三七洗脱液，浓缩干燥，三七提取物。
9.如权利要求3所述的中药组合物，其特征在于，所述甘松提取物的制备方法为：取甘松药材，加入药材重量比为8～12倍量水，提取1～3次，每次煎煮时间为1～1.5小时，水蒸气蒸馏1～2h，收集甘松挥发油，合并上述甘松提取滤液，减压浓缩成清膏，加入质量分数为1.5～2.5％的壳聚糖，在55℃加热搅拌均匀，冷藏静置12h，滤过，滤液经喷雾干燥成干膏粉，过筛，即得，甘松提取物。
10.如权利要求1所述的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
