背景技术：
1、pcsk9，也称为“蛋白原转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9”，是分泌蛋白原转化酶家族的成员，在胆固醇代谢中起重要作用。pcsk9通过增强ldl受体的降解而不依赖于其催化活性而增加循环ldl胆固醇的水平。分泌的pcsk9与细胞表面的ldl受体(ldlr)的表皮生长因子结构域a(egfa)结合，并且pcsk9/ldl受体复合物内化成内体/溶酶体隔室。在晚期内体/溶酶体的酸性ph下pcsk9与ldl受体的结合亲和力的增强降低了ldl受体再循环，而针对溶酶体降解靶向ldl受体。遗传联系研究证明，pcsk9中的功能丧失突变与低血浆ldl-c水平和心血管不良事件发生率的降低相关。
2、涉及pcsk9对ldl受体作用的另一种生物途径是脓毒性休克的发作。脓毒性休克是严重的微生物感染(脓毒症)的通常致命的并发症，触发了不受控制的全身炎症反应和随后的器官衰竭。脓毒症起源于含有致病性脂质部分如脂多糖(lps；革兰氏阴性细菌)的微生物细胞壁。lps是哺乳动物先天免疫受体[toll样受体(tlr)]的有效配体，因此在脓毒症炎症反应(脓毒性休克或脓毒症)中表现突出。
3、pcsk9通过肝脏的ldl受体降低lps吸收，使得游离lps过度刺激身体对导致脓毒症的病原体的免疫应答。因此，抑制pcsk9有益于保持肝脏ldl受体，以实现响应于脓毒症的全身病原体清除和解毒。然而，除了抗生素疗法之外，目前没有有效的脓毒症或脓毒症休克治疗。
4、对于心血管疾病，几乎不存在抑制pcsk9的选项。他汀类实际上通过增加的srebp-2表达上调了hepg2细胞和人原发性肝细胞中的pcsk9，该srebp-2是上调ldlr和pcsk9基因的转录因子。由于pcsk9的水平升高减少了细胞表面上的ldl受体的丰度，因此增加的他汀类剂量未能达到成比例的ldl-胆固醇降低效果。
5、选择性地与细胞外pcsk9结合并防止其与ldl受体阿利珠单抗和依伏库单抗相互作用的两种单克隆抗体(mab)最近获得了fda认证，可用于降低ldl-c水平。在临床试验中，与安慰剂相比，阿利珠单抗显示ldl水平降低约50％。elbitar等人,expert opintherapeutic patents[治疗专利专家评论]201626:1377-1392。服用依伏库单抗的患者显示ldl水平降低约60％-75％。这些药物的效力证明了pcsk9抑制剂作为对患有高胆固醇血症和其他心血管疾病的患者的有效治疗的潜力。然而，两种抗体药物都需要静脉内施用，并且会导致体内过敏反应或其他有害免疫应答。
6、与可能偶然发生的感染不同，心血管疾病往往需要在人的一生中进行管理。因此，易于给药和施用成为患者依从维持药物治疗的关键因素。需要具有可以通过小分子pcsk9抑制剂实现的增加的疗效和更容易施用的pcsk9抑制剂。
技术实现思路
1、本文披露了具有式(i)的化合物
2、
3、其中：
4、a选自h、卤基、羟基、烷基、硫代烷基、烯基、烷氧基、酰氧基、氰基、环烷基、-c(o)or6、和-c(o)nr6r7；
5、b选自h、烷基和卤基，或
6、a和b与它们所附接的碳原子一起形成5元或6元杂芳基；
7、x是nr5或o；
8、r1和r1'各自独立地选自h和烷基；或
9、如果n是0，r1和r1'与它们所附接的原子一起形成4-8元环烷基或环烯基环；
10、r2选自h、卤基、烷基、烷氧基、酰胺烷基、氨基烷基、羟烷基、烷基氨基、氰基、和羟基；或
11、r1和r2与它们所附接的原子一起形成3-8元环烷基或杂环基环；或
12、r1'和r2与它们所附接的原子一起形成3-8元环烷基或杂环基环；r2'选自h、卤基、烷基、烷氧基、酰胺烷基、氨基烷基、和氰基，或
13、r2和r2'与它们所附接的碳原子一起形成3元至8元环烷基或杂环基环；
14、每个r3和r4独立地是h或烷基；或
15、r2和r3与它们所附接的原子一起形成3-8元环烷基或杂环基环；并且
16、r5是h或烷基；或
17、r1和r5与它们所附接的原子一起形成6-8元环烷基或杂环基环；或
18、r2和r5与它们所附接的原子一起形成5-8元环烷基或杂环基环；每个r6和r7独立地是h或烷基；
19、y选自芳基、杂芳基和杂环基；
20、并且
21、n是0或1。
22、在某些实施例中，本发明提供了适合用于治疗或预防受试者的心血管疾病的药物组合物，其包含有效量的本文所述的任何化合物(例如，本发明的化合物，如具有式(i)的化合物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在某些实施例中，药物制剂可以用于治疗或预防本文所述的病症或疾病。
23、本文披露了治疗受益于pcsk9抑制的疾病和病症的方法。这些疾病包括但不限于心血管血症，如高胆固醇血症、高血脂症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症、异常血脂症、异常脂蛋白血症、动脉粥样硬化、肝脂肪变性、代谢综合征和冠状动脉疾病。
24、可以使用本文所述方法治疗的其他疾病和病症包括但不限于脓毒症和脓毒性休克。
25、本文提供了具有式(i)的化合物与单克隆抗体、他汀类和其他心血管剂的组合疗法，其可以超出单独的佐剂疗法的能力增强心血管治疗益处。本文还提供了具有式(i)的化合物与抗生素剂的组合疗法，其可以超出单独的佐剂疗法的能力降低脓毒症和脓毒症休克的发生率和严重程度。
1.化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗心血管疾病的药物中的用途，所述化合物为：
2.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物为：
3.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物为以下化合物的药学上可接受的盐：
4.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述心血管疾病选自高胆固醇血症、高血脂症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症、异常血脂症、异常脂蛋白血症、动脉粥样硬化、肝脂肪变性、代谢综合征和冠状动脉疾病。
5.如权利要求1-4任一项所述的用途，其中所述心血管疾病是
6.如权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述药物用于降低
7.如权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述药物进一步与一种或多种另外的治疗剂联合施用。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自阿利珠单抗、依伏库单抗、博克昔单抗、rg7652、ly3015014、mab316p、小檗碱、槲皮素、依泽替米贝、普利醇、bms-962476、阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀。
9.如权利要求7所述的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自hmg-coa还原酶抑制剂、hmg-coa合酶抑制剂、hmg-coa还原酶基因表达抑制剂、hmg-coa合酶基因表达抑制剂、mtp/apo b分泌抑制剂、cetp抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯环化酶抑制剂、组合的角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂、贝特类、烟酸、烟酸和洛伐他汀的组合、离子交换树脂、抗氧化剂、acat抑制剂、胆汁酸螯合剂和pcsk9翻译抑制剂。
10.如权利要求7所述的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂是他汀。
11.如权利要求7所述的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀。
