本技术涉及一种马来酰亚胺对多肽位点选择性烷基化产物及方法，属于生物医用材料制造。
背景技术：
1、公开该背景技术部分的信息旨在增加对本发明总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
2、多肽作为重要的药物候选者，主要用于治疗代谢性疾病、癌症、过敏和免疫以及心血管疾病。同时，它们也是调节蛋白质相互作用(ppis)关键工具。由于缺乏结构多样性或酶降解，天然多肽往往具有不良的药理特性。研究表明，经化学修饰的非天然多肽具有对靶标具有更高的结合亲和力，并且能够显著改善其药代动力学性质、提高分子的稳定性和细胞渗透性。
3、过渡金属催化的定向c-h功能化已成为多肽修饰的有用策略，允许在以前无法实现的位点对多肽分子进行精准编辑。其中，多肽中没有明显功能手柄的脂肪族残基的修饰受到人们广泛的关注。例如，yu课题组发现二肽的c端羧基羧酸基团或相邻的酰胺可以作为辅助基团实现β-c(sp3)-h的芳基化(site-selective c(sp3)-h functionalization ofdi-,tri-,and tetrapeptides at the n-terminus.j.am.chem.soc.wei gong,guofuzhang,tao liu,ramesh giri,and jin-quan yu.2014,136,16940-16946)。近期，ackermann和weng课题组应用天冬氨酸或天冬酰胺的侧链为导向基团实现多肽n端丙氨酸残基的芳基化(nikolaos kaplaneris,meijie zhu,hantao chen,zhuo chen，lutzackermann.peptide late-stage c(sp3)-h arylation by native asparagineassistance without exogenous directing groups.chem.sci.yiyi weng,xingxingding,xiaobin xu,2020,11,9290-9295，palladium-catalyzed c(sp3)-harylation andalkynylation of peptides directed by aspartic acid(asp).acs catal.zhuo chen,meijie zhu,mengwei cai,lulu xu,and yiyi weng.2021,11,7401-7410.)。然而，据我们所知，目前以多肽分子中内源性残基为导向基团，对惰性侧链c(sp3)-h进行烷基化修饰的案例未见报道。
技术实现思路
1、有鉴于此，本技术首先提供了一种马来酰亚胺对多肽位点选择性烷基化产物，该产物为含苯醌结构的多肽，实现多肽分子中丙氨酸β-c(sp3)-h与马来酰亚胺的偶联。
2、具体地，本技术是通过以下方案实现的：
3、一种马来酰亚胺对多肽位点选择性烷基化产物，其特征在于，所述产物的结构式满足：其中，r1选自me、ph、et、i-pr、tbu中的任意一种，r2选自ome、obn、多肽片段、谷氨酸残基中的任意一种。
4、优选的，所述产物为：
5、
6、中的任一种。
7、申请人第二方面目的，是提供了上述产物的马来酰亚胺对多肽位点选择性烷基化方法，步骤如下：
8、步骤一，将钯盐、马来酰亚胺、含丙氨酸的多肽溶解于溶剂中形成混合液，
9、所述含丙氨酸的多肽结构式为：
10、步骤二，步骤一所得混合液在加热条件下反应，待反应毕，分离出反应产物，即为马来酰亚胺对多肽位点选择性烷基化产物。
11、上述方案是利用蛋氨酸导向的钯催化多肽中丙氨酸与马来酰亚胺的偶联，即：应用蛋氨酸导向策略，通过钯作为催化剂，利用上述结构的多肽作为反应原料，实现对多肽的后期选择性烷基化修饰。同时，通过含丙氨酸的多肽引入不同基团，成功实现一系列马来酰亚胺对多肽烷基化修饰。本发明中将马来酰亚胺作为烷基化试剂，在多肽中选择性的对丙氨酸β-c(sp3)-h进行烷基化修饰。本发明的合成策略的优点是利用多肽中内源性蛋氨酸为导向基团，从而避免了反应过程中导向基团的预安装及后续的脱除等繁琐步骤，提高了反应过程的原子经济性和反应效率。
12、进一步的，作为优选：
13、步骤一中，
14、混合液中，钯盐、马来酰亚胺、含丙氨酸的多肽摩尔比为1:5:10～1:50:100。
15、所述溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、六氟异丙醇、甲醇中的任意一种。
16、所述钯盐为四三苯基膦钯(pd(pph3)4)、醋酸钯(pd(oac)2)、三氟乙酸钯(pd(tfa)2)、氯化钯(pdcl2)中的任意一种。钯盐的作用包括：pd(ii)与多肽中蛋氨酸的s进行配位，随后形成六元环钯中间体对多肽分子中丙氨酸δ-c(sp3)-h进行活化。接着马来酰亚胺通过双键与钯配位及双键插入，最后经过还原消除形成最终烷基化产物。
17、步骤二中，
18、所述加热条件下反应是指50～120℃条件下反应4～10h。并以80℃反应5h为佳。
19、所述分离指反应产物通过柱层析进行分离，洗脱剂为石油醚(b.p.60～90℃)-乙酸乙酯。
20、上述方案中，还可以在步骤一中添加有碳酸银(ag2co3)、醋酸银(agoac)、磷酸银(ag3po4)、硝酸银(agno3)等银盐作为氧化剂，实现催化循环的顺利进行。
21、本发明应用多肽中内源性蛋氨酸met作为导向基团，马来酰亚胺作为烷基化试剂，在钯催化下实现对多肽分子中丙氨酸残基的位点选择性修饰。本发明充分利用多肽内部的导向因素，极大的提高了反应的原子经济性和反应效率。本发明对多肽位点选择性烷基化方法的优点在于：
22、(1)选择性实现对多肽分子中丙氨酸残基的烷基化；
23、(2)对多肽分子表现出良好的兼容性；
24、(3)具有良好的分离产率；
25、(4)修饰后的分子对肿瘤细胞具有潜在的生物活性。
26、上述方案表现出对多肽序列优秀的兼容性，具有良好的分离产率和潜在的对肿瘤细胞的抑制活性，因此，申请人第三方面目的，是提供了上述产物的应用，即：所述马来酰亚胺对多肽位点选择性烷基化产物用于抗肿瘤药物的制备。这进一步说明本技术在多肽和蛋白质的后期选择性修饰中具有潜在应用价值。
27、与现有技术相比，本发明具有以下有益而独特的效果：
28、(1)本发明中将钯盐作为催化剂，利用特定结构的含丙氨酸的多肽作为反应原料，高效的对多肽中的丙氨酸残基进行位点选择性烷基化。同时，通过该含丙氨酸的多肽引入不同基团，成功实现不同序列和长度多肽的选择性修饰。
29、(2)本发明将马来酰亚胺作为烷基化试剂，成功实现了多肽中丙氨酸残基的选择性功能化，重要的是，该反应过程中不需要外部导向基团的参与，充分利用多肽中内源性蛋氨酸作为导向基团，经六元环钯中间体实现对多肽n端丙氨酸残基的烷基化修饰。本发明操作便捷，化学选择性好、具有对多肽较高的兼容性，说明该反应策略在多肽和蛋白质的后期选择性修饰中具有潜在应用价值。
1.一种马来酰亚胺对多肽位点选择性烷基化产物，其特征在于，所述产物的结构式满足：其中，r1选自me、ph、et、i-pr、tbu中的任意一种，r2选自ome、obn、多肽片段、谷氨酸残基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的一种马来酰亚胺对多肽位点选择性烷基化产物，其特征在于，所述产物为：
3.一种权利要求1所述产物的马来酰亚胺对多肽位点选择性烷基化方法，其特征在于，步骤如下：
4.根据权利要求3所述的一种马来酰亚胺对多肽位点选择性烷基化方法，其特征在于：混合液中，钯盐、马来酰亚胺、含丙氨酸的多肽摩尔比为1:5:10～1:50:100。
5.根据权利要求3所述的一种马来酰亚胺对多肽位点选择性烷基化方法，其特征在于：所述溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、六氟异丙醇、甲醇中的任意一种。
6.根据权利要求3所述的一种马来酰亚胺对多肽位点选择性烷基化方法，其特征在于：所述钯盐为四三苯基膦钯、醋酸钯、三氟乙酸钯、氯化钯中的任意一种。
7.根据权利要求3所述的一种马来酰亚胺对多肽位点选择性烷基化方法，其特征在于：所述加热条件下反应是指50～120℃条件下反应4～10h。
8.根据权利要求3所述的一种马来酰亚胺对多肽位点选择性烷基化方法，其特征在于：所述分离是指反应产物通过柱层析进行分离，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯。
9.根据权利要求3～8任一项所述的一种马来酰亚胺对多肽位点选择性烷基化方法，其特征在于：步骤一中还添加有碳酸银、醋酸银、磷酸银或硝酸银。
10.一种权利要求1所述烷基化产物的应用，其特征在于：所述马来酰亚胺对多肽位点选择性烷基化产物用于抗肿瘤药物的制备。
