本发明属于医药中间体，具体涉及一种联苯双酯中间体的制备方法。
背景技术：
1、联苯双酯（4,4'-二甲氧基-5,6,5',6'-二次甲二氧-2,2'-二甲酸甲酯联苯）是一种在治疗肝炎和降低血清转氨酶水平方面有显著效果的药物。它对肝脏疾病有治疗作用，尤其是病毒性肝炎和药物性肝脏损伤，能保护肝细胞，增强肝脏的解毒功能，降低血清转氨酶效果明显，且毒性低，副作用小。
2、目前，联苯双酯合成工艺主要以没食子酸为原料，通过酯化、醚化、溴化、环合、缩合、精制得到联苯双酯。酯化醚化后的联苯双酯中间体3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的收率与纯度对联苯双酯成品的收率与纯度具有较大的影响。
技术实现思路
1、本发明提供一种联苯双酯中间体的制备方法，将酯化、醚化集成到同一反应器中进行，且能有效保证产品的收率及纯度。
2、为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：一种联苯双酯中间体的制备方法，该联苯双酯中间体为3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯，其制备包括以下步骤：
3、s1、将没食子酸与甲醇混合，加热反应制备没食子酸甲酯；反应后蒸馏去除甲醇；
4、s2、s1所得物料中加入硼砂和水混匀，然后加入液碱调整ph为8~9；再同时滴加硫酸二甲酯和液碱混合反应，反应完毕后加酸酸化调ph为2-3，加dmf进行萃取，得到的有机相旋蒸去除dmf，进一步精制，得到3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯。
5、进一步地，没食子酸与甲醇的质量比为1:3~4；反应温度为50-70℃，反应时间1-3h。
6、进一步地，反应前加入催化剂浓硫酸，加入量为没食子酸质量的15~30%。
7、进一步地，s1中反应完毕后加入水和/液碱，然后升温蒸馏去除甲醇，得到的蒸馏残液直接用于s2中硼砂和硫酸二甲酯与原料没食子酸的用量比为0.4~0.5:0.7~1:1。
8、进一步地，s2中硫酸二甲酯和液碱混合滴加时，控制反应体系的ph维持在8-9；反应时间为1.5-3h。
9、进一步地，酸化所用酸可为盐酸、硝酸和/或硫酸。
10、进一步地，dmf萃取时，其加入量为没食子酸质量的2-4倍；萃取次数为2~3次。
11、进一步地，旋蒸去除dmf时，控制体系真空度为-0.093mpa。
12、进一步地，精制时加入溶剂加热溶解旋蒸的浓缩物料，然后冷却结晶，过滤得到的固体即为3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯。
13、进一步地，所述的溶剂为四氯乙烯、三氯甲烷、二氯甲烷中的一种或几种。
14、本发明具有以下有益效果：
15、本发明在酯化反应结束后，醚化反应进行前，加入少许水和/或液碱继续蒸馏，保持温度在96℃之上，尽可能地去除残余的甲醇，避免其在后续反应中产生副反应，有助于提高中间体的收率及纯度。同时，在醚化反应过程中，先加入硼砂混匀，加碱调ph后再同步滴加硫酸二甲酯和液碱，能够稳定反应体系的ph，减少副产物的出现；反应完毕后采用dmf进行萃取，萃取效果好，且挥发性低，环境友好。
1.一种联苯双酯中间体的制备方法，其特征在于，该联苯双酯中间体为3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯，其制备包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：没食子酸与甲醇的质量比为1:3~4；反应温度为50-70℃，反应时间1-3h。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：反应前加入催化剂浓硫酸，加入量为没食子酸质量的15~30%。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：s1中反应完毕后加入水和/液碱，然后升温蒸馏去除甲醇，得到的蒸馏残液直接用于s2中硼砂和硫酸二甲酯与原料没食子酸的用量比为0.4~0.5:0.7~1:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：s2中硫酸二甲酯和液碱混合滴加时，控制反应体系的ph维持在8-9；反应时间为1.5-3h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：酸化所用酸可为盐酸、硝酸和/或硫酸。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：dmf萃取时，其加入量为没食子酸质量的2-4倍；萃取次数为2~3次。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：旋蒸去除dmf时，控制体系真空度为-0.093mpa。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：精制时加入溶剂加热溶解旋蒸的浓缩物料，然后冷却结晶，过滤得到的固体即为3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为四氯乙烯、三氯甲烷、二氯甲烷中的一种或几种。
