背景技术：
1、癌症仍然是人类健康的最致命威胁之一。在美国，癌症每年影响近130万新患者，并且是仅次于心脏病的第二大死亡原因，造成了约四分之一的死亡。
2、免疫检查点抑制剂(ici)的发展显著改善了各种实体肿瘤的治疗。然而，对ici治疗的初始或获得性抗性在大多数情况下仍然是持久抗肿瘤活性的障碍。抗pd-1或抗pd-l1治疗的当前反应生物标记物包括肿瘤突变负荷、程序化细胞死亡配体-1(pd-l1)的表达以及t细胞密度。ici诱导的抗肿瘤免疫依赖于淋巴细胞向肿瘤核心的浸润，其中“t细胞发炎”肿瘤显示出最佳反应。相比之下，可部分通过缺乏t细胞浸润和低ifn-γ基因印迹来定义的“冷肿瘤”(也称为免疫难治性或免疫逃避性肿瘤)很少对免疫检查点抑制作出反应(bonaventura等,front.immunol.2019)。需要用于治疗免疫难治性肿瘤的新组合物和方法。
技术实现思路
1、本公开提供了用于治疗免疫难治性肺癌的组合物和其用途。本公开至少部分基于以下观测结果，用抑制突变体ras g12c蛋白的ras抑制剂(例如ras(开启)抑制剂)化合物治疗免疫难治性肺癌使所述癌症对用免疫治疗剂治疗敏感。在一些实施方案中，化合物抑制具有致癌g12c突变的ras。在一些实施方案中，ras抑制剂为共价抑制剂，例如所述共价抑制剂能够在g12c位置与ras g12c的致癌突变体形式形成共价键。在一些实施方案中，用ras抑制剂治疗使所述癌症对用免疫检查点抑制剂或shp2抑制剂治疗敏感。在一些实施方案中，向先前免疫疗法治疗(诸如使用免疫检查点抑制剂的免疫疗法治疗)已失败的受试者施用本文所描述的化合物或化合物组合。
2、在一个方面中，本公开提供了一种通过向受试者施用rasg12c(开启)抑制剂来治疗受试者的免疫难治性肺癌的方法。
3、在另一方面中，本公开提供了一种通过向受试者施用rasg12c(开启)抑制剂来转化有需要的受试者的免疫冷肺癌的肿瘤微环境的方法。
4、在一些实施方案中，rasg12c(开启)抑制剂为三复合rasg12c(开启)抑制剂。
5、在另一方面中，本公开提供了一种治疗受试者的免疫难治性肺癌的方法，所述方法包括向受试者施用式i的ras抑制剂：
6、
7、或其药学上可接受的盐，
8、其中虚线表示零个、一个、两个、三个或四个非相邻双键；
9、a为-n(h或ch3)c(o)-(ch2)-，其中氨基氮结合至-ch(r10)-的碳原子、任选取代的3至6元亚环烷基、任选取代的3至6元亚杂环烷基、任选取代的6元亚芳基或任选取代的5至10元亚杂芳基；
10、b不存在、为-ch(r9)-、>c＝cr9r9’或>cr9r9’，其中碳结合至-n(r11)c(o)-的羰基碳、任选取代的3至6元亚环烷基、任选取代的3至6元亚杂环烷基、任选取代的6元亚芳基或5至6元亚杂芳基；
11、g为任选取代的c1-c4亚烷基、任选取代的c1-c4亚烯基、任选取代的c1-c4亚杂烷基、-c(o)o-ch(r6)-，其中c结合至-c(r7r8)-、-c(o)nh-ch(r6)-，其中c结合至-c(r7r8)-、任选取代的c1-c4亚杂烷基或3至8元亚杂芳基；
12、l为接头，其中所述接头为非环状的或包含单环、稠合双环、稠合多环、桥连双环或桥连多环基团；
13、w为包括乙烯基酮、乙烯基砜、炔酮、卤乙酰基或炔基砜的交联基团；
14、x1为任选取代的c1-c2亚烷基、nr、o或s(o)n；
15、x2为o或nh；
16、x3为n或ch；
17、n为0、1或2；
18、r为氢、氰基、任选取代的c1-c4烷基、任选取代的c2-c4烯基、任选取代的c2-c4炔基、c(o)r'、c(o)or'、c(o)n(r')2、s(o)r'、s(o)2r'或s(o)2n(r')2；
19、每个r’独立地为h或任选取代的c1-c4烷基；
20、y1为c、ch或n；
21、y2、y3、y4以及y7独立地为c或n；
22、y5为ch、ch2或n；
23、y6为c(o)、ch、ch2或n；
24、r1为氰基、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的3至6元环烷基、任选取代的3至6元环烯基、任选取代的3至6元杂环烷基、任选取代的6至10元芳基或任选取代的5至10元杂芳基，
25、r2不存在、为氢、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c2-c6炔基、任选取代的3至6元环烷基、任选取代的3至7元杂环烷基、任选取代的6元芳基、任选取代的5或6元杂芳基；r3不存在，或
26、r1和r2与其所连接的原子组合形成任选取代的3至14元杂环烷基，或r2和r3与其所连接的原子组合形成任选取代的3至8元环烷基或任选取代的3至14元杂环烷基；
27、r4不存在、为氢、卤素、氰基或任选用1至3个卤素取代的甲基；
28、r5为氢、任选用卤素取代的c1-c4烷基、氰基、羟基或c1-c4烷氧基、环丙基或环丁基；
29、r6为氢或甲基；r7为氢、卤素或任选取代的c1-c3烷基，或
30、r6和r7与其所连接的碳原子组合形成任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
31、r8为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的c1-c3烷氧基、任选取代的c1-c3烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c2-c6炔基、任选取代的3至8元环烷基、任选取代的3至14元杂环烷基、任选取代的5至10元杂芳基或任选取代的6至10元芳基，或
32、r7和r8与其所连接的碳原子组合形成c＝cr7’r8’；c＝n(oh)、c＝n(o-c1-c3烷基)、c＝o、c＝s、c＝nh、任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
33、r7a和r8a独立地为氢、卤基、任选取代的c1-c3烷基，或与其所连接的碳组合形成羰基；
34、r7’为氢、卤素或任选取代的c1-c3烷基；r8’为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的c1-c3烷氧基、任选取代的c1-c3烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c2-c6炔基、任选取代的3至8元环烷基、任选取代的3至14元杂环烷基、任选取代的5至10元杂芳基或任选取代的6至10元芳基，或
35、r7’和r8’与其所连接的碳原子组合形成任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
36、r9为h、f、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基，或
37、r9和l与其所连接的原子组合形成任选取代的3至14元杂环烷基；
38、r9’为氢或任选取代的c1-c6烷基，或
39、r9和r9’与其所连接的原子组合形成3至6元环烷基或3至6元杂环烷基；
40、r10为氢、卤基、羟基、c1-c3烷氧基或c1-c3烷基；
41、r10a为氢或卤基；
42、r11为氢或c1-c3烷基；并且
43、r21为h或c1-c3烷基。
44、在另一方面中，本公开提供了一种通过向受试者施用如本文所描述的式i或其子式的ras抑制剂来转化有需要的受试者的免疫冷肺癌的肿瘤微环境的方法。在一些实施方案中，在转化肿瘤微环境之前，受试者对免疫检查点抑制剂具抗性。在一些实施方案中，施用ras抑制剂转化肿瘤微环境，从而使所述癌症对用免疫检查点抑制剂治疗敏感。
45、在前述方面中的每一者中，所述方法还可包括向受试者施用shp2抑制剂。
46、在另一方面中，本公开提供了一种通过向受试者施用rasg12c(开启)抑制剂、shp2抑制剂以及免疫检查点抑制剂来治疗受试者的免疫难治性肺癌的方法。
47、在另一方面中，本公开提供了一种通过向受试者施用rasg12c(开启)抑制剂、shp2抑制剂以及免疫检查点抑制剂来转化有需要的受试者的免疫冷肺癌的肿瘤微环境的方法。
48、在本文所描述的方法中的任一者的一些实施方案中，ras抑制剂为式i化合物：
49、
50、或其药学上可接受的盐，
51、其中虚线表示零个、一个、两个、三个或四个非相邻双键；
52、a为-n(h或ch3)c(o)-(ch2)-，其中氨基氮结合至-ch(r10)-的碳原子、任选取代的3至6元亚环烷基、任选取代的3至6元亚杂环烷基、任选取代的6元亚芳基或任选取代的5至10元亚杂芳基；
53、b不存在、为-ch(r9)-、>c＝cr9r9’或>cr9r9’，其中碳结合至-n(r11)c(o)-的羰基碳、任选取代的3至6元亚环烷基、任选取代的3至6元亚杂环烷基、任选取代的6元亚芳基或5至6元亚杂芳基；
54、g为任选取代的c1-c4亚烷基、任选取代的c1-c4亚烯基、任选取代的c1-c4亚杂烷基、-c(o)o-ch(r6)-，其中c结合至-c(r7r8)-、-c(o)nh-ch(r6)-，其中c结合至-c(r7r8)-、任选取代的c1-c4亚杂烷基或3至8元亚杂芳基；
55、l为接头，其中所述接头为非环状的或包含单环、稠合双环、稠合多环、桥连双环或桥连多环基团；
56、w为包含乙烯基酮、乙烯基砜、炔酮、卤乙酰基或炔基砜的交联基团；
57、x1为任选取代的c1-c2亚烷基、nr、o或s(o)n；
58、x2为o或nh；
59、x3为n或ch；
60、n为0、1或2；
61、r为氢、氰基、任选取代的c1-c4烷基、任选取代的c2-c4烯基、任选取代的c2-c4炔基、c(o)r'、c(o)or'、c(o)n(r')2、s(o)r'、s(o)2r'或s(o)2n(r')2；
62、每个r’独立地为h或任选取代的c1-c4烷基；
63、y1为c、ch或n；
64、y2、y3、y4以及y7独立地为c或n；
65、y5为ch、ch2或n；
66、y6为c(o)、ch、ch2或n；
67、r1为氰基、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的3至6元环烷基、任选取代的3至6元环烯基、任选取代的3至6元杂环烷基、任选取代的6至10元芳基或任选取代的5至10元杂芳基；
68、r2不存在、为氢、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c2-c6炔基、任选取代的3至6元环烷基、任选取代的3至7元杂环烷基、任选取代的6元芳基、任选取代的5或6元杂芳基；r3不存在，或
69、r1和r2与其所连接的原子组合形成任选取代的3至14元杂环烷基，或r2和r3与其所连接的原子组合形成任选取代的3至8元环烷基或；
70、r4不存在、为氢、卤素、氰基或任选用1至3个卤素取代的甲基；
71、r5为氢、任选用卤素取代的c1-c4烷基、氰基、羟基或c1-c4烷氧基、环丙基或环丁基；
72、r6为氢或甲基；r7为氢、卤素或任选取代的c1-c3烷基，或
73、r6和r7与其所连接的碳原子组合形成任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
74、r8为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的c1-c3烷氧基、任选取代的c1-c3烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c2-c6炔基、任选取代的3至8元环烷基、任选取代的3至14元杂环烷基、任选取代的5至10元杂芳基或任选取代的6至10元芳基，或
75、r7和r8与其所连接的碳原子组合形成c＝cr7’r8’；c＝n(oh)、c＝n(o-c1-c3烷基)、c＝o、c＝s、c＝nh、任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
76、r7a和r8a独立地为氢、卤基、任选取代的c1-c3烷基，或与其所连接的碳组合形成羰基；
77、r7’为氢、卤素或任选取代的c1-c3烷基；r8’为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的c1-c3烷氧基、任选取代的c1-c3烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c2-c6炔基、任选取代的3至8元环烷基、任选取代的3至14元杂环烷基、任选取代的5至10元杂芳基或任选取代的6至10元芳基，或
78、r7’和r8’与其所连接的碳原子组合形成任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
79、r9为h、f、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基，或
80、r9和l与其所连接的原子组合形成任选取代的3至14元杂环烷基；
81、r9’为氢或任选取代的c1-c6烷基；或
82、r9和r9’与其所连接的原子组合形成3至6元环烷基或3至6元杂环烷基；
83、r10为氢、卤基、羟基、c1-c3烷氧基或c1-c3烷基；
84、r10a为氢或卤基；
85、r11为氢或c1-c3烷基；并且
86、r21为h或c1-c3烷基。
87、在一些实施方案中，ras抑制剂为式ii化合物：
88、
89、或其药学上可接受的盐。
90、在一些实施方案中，ras抑制剂为式iii化合物：
91、
92、或其药学上可接受的盐。
93、在一些实施方案中，ras抑制剂为式iv化合物：
94、
95、或其药学上可接受的盐。
96、在一些实施方案中，ras抑制剂为式v化合物：
97、
98、或其药学上可接受的盐。
99、在一些实施方案中，ras抑制剂为式vi化合物：
100、
101、或其药学上可接受的盐，
102、其中xe和xf独立地为n或ch；并且
103、r12为任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6杂烷基或任选取代的3至7元杂环烷基。
104、在式i化合物的一些实施方案中，r7为甲基或r8为甲基。在式i化合物的一些实施方案中，r7为甲基或r8为甲基。
105、在一些实施方案中，ras抑制剂为式vii化合物：
106、
107、或其药学上可接受的盐，
108、其中r13为氢、任选取代的3至10元杂环烷基或任选取代的c1-c6杂烷基。
109、在一些实施方案中，r2为任选取代的c1-c6烷基或任选取代的3至6元环烷基。
110、在一些实施方案中，l为非环状的。在一些实施方案中，l为单环。
111、在一些实施方案中，a为任选取代的6元亚芳基。在一些实施方案中，a为任选取代的5至6元亚杂芳基。在一些实施方案中，a为任选取代的c1-c4亚杂烷基。在一些实施方案中，a为任选取代的3至6元亚杂芳基。
112、在一些实施方案中，b为-chr9-。在一些实施方案中，r9为f、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基。在一些实施方案中，b为任选取代的6元亚芳基。在一些实施方案中，b为6元亚芳基。
113、在一些实施方案中，w为包括乙烯基酮、乙烯基砜、炔酮或炔基砜的交联基团。
114、在一些实施方案中，w为包括乙烯基酮的交联基团。在一些实施方案中，w具有式viiia的结构：
115、
116、其中r16a、r16b以及r16c独立地为氢、-cn、卤素或任选用独立地选自以下的一个或多个取代基取代的-c1-c3烷基：-oh、-o-c1-c3烷基、-nh2、-nh(c1-c3烷基)、-n(c1-c3烷基)2或4至7元饱和杂环烷基。
117、在一些实施方案中，w为包括炔酮的交联基团。在一些实施方案中，w具有式viiib的结构：
118、
119、其中r17为氢、任选用独立地选自以下的一个或多个取代基取代的-c1-c3烷基：-oh、-o-c1-c3烷基、-nh2、-nh(c1-c3烷基)、-n(c1-c3烷基)2或4至7元饱和环烷基或4至7元饱和杂环烷基。
120、在一些实施方案中，w为包括乙烯基砜的交联基团。在一些实施方案中，w具有式viiic的结构：
121、
122、其中r18a、r18b以及r18c独立地为氢、-cn或任选用独立地选自以下的一个或多个取代基取代的-c1-c3烷基：-oh、-o-c1-c3烷基、-nh2、-nh(c1-c3烷基)、-n(c1-c3烷基)2或4至7元饱和杂环烷基。
123、在一些实施方案中，w为包括炔基砜的交联基团。在一些实施方案中，w具有式viiid的结构：
124、
125、其中r19为氢、任选用独立地选自以下的一个或多个取代基取代的-c1-c3烷基：-oh、-o-c1-c3烷基、-nh2、-nh(c1-c3烷基)、-n(c1-c3烷基)2或4至7元饱和杂环烷基或4至7元饱和杂环烷基。
126、在一些实施方案中，w具有式viie的结构：
127、
128、其中xe为卤素；并且
129、r20为氢、任选用独立地选自以下的一个或多个取代基取代的-c1-c3烷基：-oh、-o-c1-c3烷基、-nh2、-nh(c1-c3烷基)、-n(c1-c3烷基)2或4至7元饱和杂环烷基。
130、在一些实施方案中，ras抑制剂为表1的化合物或其药学上可接受的盐。
131、在一些实施方案中，ras抑制剂为：
132、
133、或其药学上可接受的盐。
134、在一些实施方案中，ras抑制剂为式ix化合物：
135、
136、或其药学上可接受的盐，其中
137、a为任选用甲基、-oh或＝o取代的6元杂环烷基；
138、a'为5-6元饱和杂环烷基或5-6元杂芳基，各自任选用甲基、甲氧基或卤素取代；
139、r2为甲基或卤甲基；
140、r9'和r9”各自为甲基或r9'和r9”一起形成未取代的饱和c3-c6环烷基；并且
141、r17为氢、任选用独立地选自以下的一个或多个取代基取代的-c1-c3烷基：-oh、-o-c1-c3烷基、-nh2、-nh(c1-c3烷基)、-n(c1-c3烷基)2或4至7元饱和环烷基或4至7元饱和杂环烷基。
142、在一些实施方案中，ras抑制剂为式x化合物：
143、
144、或其药学上可接受的盐，其中
145、a为
146、
147、b为ch(r9)，其中r9为
148、
149、l为
150、
151、并且
152、w为
153、
154、
155、在本文所描述的方法中的任一者的一些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用免疫检查点抑制剂。
156、在另一方面中，本公开提供了一种通过向受试者施用ras抑制剂、shp2抑制剂以及免疫检查点抑制剂来治疗受试者的免疫难治性肺癌的方法，其中ras抑制剂为：
157、
158、或其药学上可接受的盐，并且
159、shp2抑制剂为：
160、
161、或其药学上可接受的盐。
162、在本文所描述的方法的一些实施方案中，为受试者施用免疫检查点抑制剂，所述免疫检查点抑制剂为pd-1抑制剂。
163、在另一方面中，本公开提供了一种使受试者的免疫难治性肺癌敏感的方法，所述方法包括向受试者施用本文所描述的式i或其子式的ras抑制剂。
164、在一些实施方案中，受试者先前已施用免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，受试者对用免疫检查点抑制剂治疗具抗性。在一些实施方案中，受试者对用免疫检查点抑制剂治疗具有获得性抗性。
165、在一些实施方案中，施用ras抑制剂使所述癌症对用免疫检查点抑制剂治疗敏感。
166、在一些实施方案中，同时或依序施用抑制剂的组合。在一些实施方案中，抑制剂作为单个制剂或以分开的制剂的形式施用。
167、在一些实施方案中，受试者具有一个或多个具有低肿瘤突变负荷的肿瘤。在一些实施方案中，受试者具有一个或多个微卫星稳定肿瘤。在一些实施方案中，受试者具有一个或多个具有低微卫星不稳定性的肿瘤。在一些实施方案中，受试者具有一个或多个具有低肿瘤免疫浸润的肿瘤。
168、在一些实施方案中，相对于不存在如本文所公开的ras抑制剂或抑制剂组合的情况下的肿瘤免疫浸润，施用所述一种或多种抑制剂改变肿瘤免疫浸润。在一些实施方案中，肿瘤免疫浸润包括抗原呈递细胞、髓样细胞或淋巴样细胞。在一些实施方案中，相对于不存在如本文所公开的ras抑制剂或抑制剂组合的情况下的肿瘤免疫浸润，施用所述一种或多种抑制剂改变抗肿瘤免疫反应。在一些实施方案中，相对于不存在如本文所公开的ras抑制剂或抑制剂组合的情况下的肿瘤免疫浸润，施用所述一种或多种抑制剂改变肿瘤微环境。在一些实施方案中，施用如本文所公开的ras抑制剂或抑制剂组合将免疫冷肿瘤转化为免疫热肿瘤。在一些实施方案中，所述方法减小肿瘤尺寸或抑制肿瘤生长。
169、在一些实施方案中，免疫难治性肺癌为非小细胞肺癌或小细胞肺癌。在一些实施方案中，免疫难治性肺癌包括ras突变。在一些实施方案中，ras突变为k-ras g12c、h-rasc12c或n-ras g12c。在一些实施方案中，ras突变为k-ras g12c。
170、特别地，预期关于本公开的一个实施方案所论述的任何限制可适用于本公开的任何其他实施方案。此外，本公开的任何化合物或组合物均可用于本公开的任何方法中，并且本公开的任何方法均可用于产生或利用本公开的任何化合物或组合物。
1.一种治疗受试者的免疫难治性肺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用rasg12c(开启)抑制剂。
2.一种转化有需要的受试者的免疫冷肺癌的肿瘤微环境的方法，所述方法包括向所述受试者施用rasg12c(开启)抑制剂。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述rasg12c(开启)抑制剂为三复合rasg12c(开启)抑制剂。
4.一种治疗受试者的免疫难治性肺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用式i的ras抑制剂：
5.一种转化有需要的受试者的免疫冷肺癌的肿瘤微环境的方法，所述方法包括向所述受试者施用式i的ras抑制剂：
6.如权利要求5所述的方法，其中在转化所述肿瘤微环境之前所述受试者对免疫检查点抑制剂具抗性。
7.如权利要求5或6所述的方法，其中施用所述ras抑制剂转化所述肿瘤微环境，从而使所述癌症对用免疫检查点抑制剂治疗敏感。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用shp2抑制剂。
9.一种治疗受试者的免疫难治性肺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用rasg12c(开启)抑制剂、shp2抑制剂以及免疫检查点抑制剂。
10.一种转化有需要的受试者的免疫冷肺癌的肿瘤微环境的方法，所述方法包括向所述受试者施用rasg12c(开启)抑制剂、shp2抑制剂以及免疫检查点抑制剂。
11.如权利要求1至3和8至10中任一项所述的方法，其中所述rasg12c(开启)抑制剂为式i化合物：
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述ras抑制剂为表1的化合物或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述ras抑制剂为
14.如权利要求1至8和11至13中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用免疫检查点抑制剂。
15.一种治疗受试者的免疫难治性肺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用ras抑制剂、shp2抑制剂以及免疫检查点抑制剂，其中所述ras抑制剂为：
16.如权利要求9、10、14以及15中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂为pd-1抑制剂。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已施用免疫检查点抑制剂。
18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者对用免疫检查点抑制剂治疗具抗性。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述受试者对用免疫检查点抑制剂治疗具有获得性抗性。
20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中施用所述ras抑制剂使所述癌症对用免疫检查点抑制剂治疗敏感。
21.如权利要求8至20中任一项所述的方法，其中所述抑制剂同时或依序施用。
22.如权利要求8至21中任一项所述的方法，其中所述抑制剂作为单个制剂或以分开的制剂的形式施用。
23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述受试者具有一个或多个具有低肿瘤突变负荷的肿瘤。
24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述受试者具有一个或多个微卫星稳定肿瘤。
25.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述受试者具有一个或多个具有低微卫星不稳定性的肿瘤。
26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述受试者具有一个或多个具有低肿瘤免疫浸润的肿瘤。
27.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中相对于不存在所述ras抑制剂的情况下的肿瘤免疫浸润，施用所述ras抑制剂改变所述肿瘤免疫浸润。
28.如权利要求26或27所述的方法，其中所述肿瘤免疫浸润包含抗原呈递细胞、髓样细胞或淋巴样细胞。
29.如权利要求1至28中任一项所述的方法，其中施用所述ras抑制剂改变抗肿瘤免疫反应。
30.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中相对于不存在所述ras抑制剂的情况下的肿瘤微环境，施用所述ras抑制剂改变所述肿瘤微环境。
31.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中施用所述ras抑制剂将免疫冷肿瘤转化为免疫热肿瘤。
32.如权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述方法减小肿瘤尺寸或抑制肿瘤生长。
33.如权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述免疫难治性肺癌为非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
34.如权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述免疫难治性肺癌包含k-rasg12c、h-ras g12c或n-ras g12c突变。
