本公开总体上涉及抑制蛋白激酶(如细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(cdk))活性的化合物，并且涉及治疗癌症和与cdk相关的其它病状的组合物和方法。
背景技术：
1、细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)是丝氨酸-苏氨酸激酶，其功能是协调多种细胞功能并磷酸化细胞周期进展所必需的底物。特定cdk在特定时间的活性对于细胞周期的启动和协调进展都是必不可少的。例如，cdk7、cdk8和cdk9在调节转录中起作用，以通过驱动许多靶基因的表达来进一步影响细胞增殖和存活。cdk与癌症生长和存活的相关性已经在cdk抑制剂的产生中获得了广泛的关注。
2、大量cdk9抑制剂已被广泛用于肿瘤细胞快速诱导凋亡。然而，与cdk9以外的活性相关的复杂毒性概况阻碍了开发。
3、因此，需要合理设计特异性和选择性cdk9抑制剂，用于治疗癌症和其它介导和/或相关的病状。本公开满足这些需求并提供其它相关优点。
技术实现思路
1、简而言之，本公开提供了cdk9抑制剂化合物，所述cdk9抑制剂化合物包括其立体异构体或盐(例如药学上可接受的盐)，其可以单独使用或与药学上可接受的载体组合使用。还提供了使用cdk9抑制剂化合物治疗各种疾病或病状如膀胱癌、前列腺癌和白血病的方法。
2、在一个实施方案中，提供了具有以下结构(i)的化合物：
3、
4、或其盐(例如，药学上可接受的盐)或立体异构体，其中x、y、r1a、r1b、r2、r3、r4s、r5、p和n如本文所定义。还提供了化合物作为药物组合物的组分的用途和其使用方法。还提供了包含前述结构(i)的化合物中的一种或多种化合物和治疗剂的药物组合物。
5、在其它实施方案中，本公开提供了一种用于向有需要的患者施用治疗剂的方法，所述方法包含制备包含结构(i)的化合物和治疗剂的组合物并且将所述组合物递送到所述患者。
6、在参考以下详细描述后，本公开的这些和其它方面将是显而易见的。
1.一种具有以下结构(i)的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(ia)或(ib)中的一种结构：
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中r1a不存在。
4.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中r1a为甲基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r1b为氢、c1-c6烷基或c3-c8环烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中r1b为氢、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、异丙基、甲基或乙基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中r1b为氢、环丙基、环丁基、异丙基或甲基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中r1b未被取代。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中r2为氢或c1-c6烷基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中r2为c1-c6烷基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中r2为-ch3。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中r2为氢。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中r2未被取代。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中r1b或r2中的至少一个为氢。
15.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中r1b和r2两者均为氢。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中n为0或1。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中n为0。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中r3为任选地被羟基、氨基、氰基、卤代、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基或-n(r3c)r3a取代的c3-c5环烷基、c6-c7桥连环烷基或3-10元杂环基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中r3为任选地被羟基、氨基、氰基、卤代、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基或-n(r3c)r3a取代的c5环烷基。
20.根据权利要求18或19中任一项所述的化合物，其中r3为任选地被羟基或氨基取代的c5环烷基。
21.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中r3为任选地被羟基、氰基、卤代、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基或-n(r3c)r3b取代的c3-c8环烷基。
22.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中r3为5-6元杂环基。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中r3被取代。
24.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中r3未被取代。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中r3具有以下结构中的一种结构：
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中r3具有以下结构中的一种结构：
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中r4a为氢。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中x为n。
29.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中x为ch或cf。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中y为n。
31.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中y为cr4c。
32.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中y为ch或cf。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中p为1，并且r5为氯。
34.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中p为0。
35.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构中的一种结构：
36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中所述化合物呈游离碱形式。
37.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中所述化合物为药学上可接受的盐。
38.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中所述化合物为三氟乙酸盐、盐酸盐或甲酸盐。
39.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至38中任一项所述的化合物或盐以及药学上可接受的载体。
40.一种治疗疾病或病症的方法，所述方法包含向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1至38中任一项所述的化合物或盐或根据权利要求39所述的药物组合物。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述疾病或病症为表达激酶的癌症。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述癌症为膀胱癌。
43.根据权利要求41所述的方法，其中所述癌症为前列腺癌。
44.根据权利要求41所述的方法，其中所述癌症为血液系统恶性病。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述血液系统恶性病为急性髓系白血病。
46.根据权利要求41所述的方法，其中所述疾病或病症为自身免疫性或炎性疾病。
