本发明涉及包含具有式(1)的化学结构的缓激肽(bk)b2受体拮抗剂的药物组合物、制备所述组合物的方法以及它们作为药物治疗可从缓激肽b2受体拮抗剂受益的受试者的用途。
背景技术：
1、缓激肽(bk)是一种肽类激素，其通过激活内皮细胞参与炎症过程，导致血管舒张、血管通透性增加、产生一氧化氮和调动花生四烯酸。bk还刺激感觉神经末梢，引起灼烧性感觉迟钝。因此，炎症(例如，发红、发热、肿胀和疼痛)的经典参数都可能是bk形成的结果。bk是激肽释放酶-激肽系统的一种短寿命的成分。正常生理条件下循环bk的浓度保持在低水平，病理情况下可能通过称为激肽原的循环糖蛋白前体的酶促降解而迅速增加。两种最有效的激肽-原代谢酶是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶血浆激肽释放酶和组织激肽释放酶。这些酶的前体通常存在于所有组织中，并由生理或病理生理过程激活。bk b2受体在大多数细胞和组织类型中组成性表达，并在血浆或组织中产生时介导bk的大多数已知作用。大量体内研究表明，阻断bk b2受体的试剂为哮喘、过敏性鼻炎、胰腺炎、骨关节炎、创伤性脑损伤、阿尔茨海默病和血管性水肿等病理病症提供治疗益处。
2、现有技术中已经描述了bk b2受体的许多肽类和非肽类拮抗剂。具有作为bk b2受体拮抗剂活性的喹啉衍生物例如在wo 2014/159637、wo 2010/031589、wo 2008/116620、wo2006/40004、wo 03/103671、wo 03/87090、wo 00/23439、wo 00/50418、wo 99/64039、wo97/41104、wo 97/28153、wo 97/07115、wo 96/13485、ep 0795547、ep 0796848、ep 0867432和ep 1213289中公开。然而，如wo 2014/159637中所公开的，这些化合物的许多缺点，包括代谢稳定性低、生物利用度低、形成谷胱甘肽加合物和生物活化(毒性)阻碍了其作为药物的用途。
3、最近，提出了式(1)的化合物作为一种新型的、生物活性的且耐受性良好的bk b2受体拮抗剂(参见例如wo 2019/101906)。虽然这些化合物表现出颇有吸引力的药理学性质，但它们也表现出相当挑战性的物理或物化性质，包括在生理介质中非常差的水溶性。
4、式(1)的化合物也从a.lesage et al.,frontiers in pharmacology,vol.11,19june 2020,doi:10.3389/fphar.2020.00916中已知。该文献描述了化合物的体外药理学特性，但没有公开包含该化合物的任何特定剂型或制剂。
5、已经提出了各种剂型设计和配制技术用于在口服给药后提供药物物质的缓释，例如具有缓释包衣的片剂或胶囊、包含具有缓释包衣的颗粒的片剂或胶囊或骨架片。缓释包衣可以基于例如能够在颗粒、片剂或胶囊上形成药物渗透膜的不溶于水的聚合物，例如乙基纤维素或某些甲基丙烯酸酯共聚物。缓释制剂中的骨架形成材料包括疏水性赋形剂，例如脂质、蜡或疏水性聚合物；以及亲水性凝胶形成聚合物。
6、l.-a.tziveleka et al.,carbohydrate polymers,vol.218,29april 2019,pages 355-370,doi:10.1016/j.carbpol.2019.04.074描述了石莼聚糖(一种在绿藻中发现的硫酸多糖)在水凝胶中用于骨架片等药品应用的用途。
7、为物理和药代动力学特性不友好、如溶解度差的候选新药开发合适的缓释制剂仍然具有挑战性，而且目前许多此类开发计划仍然失败。
8、因此，需要克服式(1)的化合物的挑战性所致困难的制剂设计和药物组合物，从而能够有效地口服递送，并在人类受试者中实现显著的全身暴露和生物利用度。还需要包含式(1)的化合物的制剂或药物组合物，从而实现可靠的口服吸收度。还需要提供性能稳定并且可通过建立的药物制备技术制备的包含式(1)的化合物的制剂或药物组合物。
9、式(1)的化合物具有非常低的水溶性。这使得开发导致足够的和可靠的吸收率、生物利用度和有效血浆水平的口服制剂极具挑战性。式(1)的bk b2受体拮抗剂的药效学特性使这些化合物对急性和慢性治疗都极具吸引力，因此需要克服包括水溶性差在内的挑战，并为这些药物开发在急性和慢性治疗中都可行的制剂。
10、本发明的目的是满足这些需求中的任何一个或多个需求。另一个目的是克服现有技术在缓激肽b2受体拮抗剂、例如具有式(1)的化学结构的化合物口服递送方面的缺陷、差距和局限性。根据以下说明、示例和专利权利要求，其它目的将显而易见。
技术实现思路
1、一方面，本发明涉及口服给药的药物缓释骨架片，其包含具有式(1)的化学结构的缓激肽b2受体拮抗剂或其盐或溶剂合物：
2、
3、其中r是氘或氢；骨架片的进一步特征在于，它包含至少一种亲水性骨架形成聚合物。如下文进一步详细所述，骨架片优选配制为提供所含bk b2受体拮抗剂的缓释。亲水性骨架形成聚合物的作用是包埋活性成分并实现其持续释放。例如，当骨架形成聚合物压制成片剂并与水或水性介质接触时，其可能能够膨胀或胶凝，随后随时间缓慢侵蚀，从而导致bk b2受体拮抗剂的缓释。亲水性骨架形成聚合物可以例如选自羟丙基纤维素(hpc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)及其组合。骨架片可以包含其他赋形剂，例如一种或多种片剂填料、粘合剂、助流剂和/或润滑剂。可选地，骨架片可以包衣，如下文进一步所述。
4、在一些优选的实施方案中，式(1)的bk b2受体拮抗剂，其在生理介质中的溶解性非常差，以特别适于在与水或水性介质接触时促进药物物质溶出的物理形式、例如以微粉化或已经溶解的形式掺入。在一些进一步优选的实施方案中，骨架片包含以无定形形式在载体中的bk b2受体拮抗剂的固体分散体，其中载体包含至少一种药学上可接受的载体聚合物。载体聚合物可以例如选自hpmc、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcas)、共聚维酮及其组合以及其他可选的赋形剂。固体分散体可以通过热熔挤出制备，并以研磨挤出物的形式掺入到骨架片中。
5、根据另一个实施方案，骨架片是在12至24小时内释放bk b2受体拮抗剂的缓释片剂，如下面更详细描述的体外溶出方法所测定的。
6、另一方面，本发明涉及骨架片的某些治疗用途。通常，它可用于治疗对缓激肽b2受体调节有反应的任何疾病或病症。例如，它们有利于治疗血管性水肿(ae)，包括遗传性血管性水肿(hae)、获得性血管性水肿(aae)、非组胺能特发性血管性水肿、过敏性血管性水肿、药物诱导的血管性水肿以及不明原因的血管性水肿，特别是用于ae、尤其是遗传性血管性水肿的慢性治疗。hae可以是任何类型，包括i型hae、ii型hae或iii型hae，优选i型hae或ii型hae。
1.一种药物骨架片，其包含具有式(1)的化学结构的缓激肽(bk)b2受体拮抗剂或其立体异构体、盐或溶剂合物：
2.根据权利要求1所述的药物骨架片，其中bk b2受体拮抗剂是式(1)的化合物或其溶剂合物，其中r是氘。
3.权利要求1或2所述的药物骨架片，其由可选地包衣单层片剂组成。
4.根据前述权利要求中任一项所述的药物骨架片，其中所述骨架片是缓释骨架片。
5.根据前述权利要求中任一项所述的药物骨架片，其中所述亲水性骨架形成聚合物选自：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维琥珀酸酯、海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、纤维素、共聚维酮、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基淀粉、甲基纤维素、果胶、聚环氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯、海藻酸钾(或钙或钠)、聚维酮、黄蓍胶或黄原胶。
6.根据权利要求5所述的药物骨架片，其中所述亲水性骨架形成聚合物选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及其组合。
7.根据权利要求6所述的药物骨架片，其中所述亲水性骨架形成聚合物包括或由羟丙基甲基纤维素2208型和羟丙基甲基纤维素2910型的组合组成。
8.根据权利要求7所述的药物骨架片，其包含20重量％至40重量％的羟丙基甲基纤维素或不同品级的羟丙基甲基纤维素的组合。
9.根据前述权利要求中任一项所述的药物骨架片，进一步包含选自微晶纤维素和/或二水合磷酸氢钙的片剂填料。
10.根据权利要求9所述的药物骨架片，其中微晶纤维素是硅化的。
11.根据前述权利要求中任一项所述的药物骨架片，其中bk b2受体拮抗剂以微粉化形式掺入。
12.根据前述权利要求中任一项所述的药物骨架片，其中bk b2受体拮抗剂以溶解形式掺入。
13.根据权利要求12所述的药物骨架片，其中所述bk b2受体拮抗剂主要以无定形形式掺入。
14.根据权利要求12或13所述的药物骨架片，其包含无定形bk b2受体拮抗剂在载体中的固体分散体，其中载体包含至少一种药学上可接受的载体聚合物，载体聚合物选自羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、共聚维酮及其组合。
15.根据权利要求14所述的药物骨架片，其中所述固体分散体以平均粒径d50不超过250μm的颗粒掺入。
16.根据权利要求14或15所述的药物骨架片，其中相对于固体分散体总重量，固体分散体包含至少10重量％的bk b2受体拮抗剂。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的药物骨架片，其中相对于无可选的包衣的片剂的总重量，骨架片包含15重量％至40重量％的固体分散体。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的药物骨架片，其中固体分散体与亲水性骨架形成聚合物的重量比是2:1至1:2。
19.根据权利要求14至18中任一项所述的药物骨架片，其包含：
20.根据权利要求19所述的药物骨架片，其包含：
21.根据前述权利要求中任一项所述的药物骨架片，其包含包衣，所述包衣包含水溶性成膜聚合物和增塑剂。
22.根据权利要求21所述的药物骨架片，其中相对于无包衣片剂的重量，包衣的含量为2重量％至8重量％。
23.根据前述权利要求中任一项所述的药物骨架片，其中如按照usp章<711>采用装置ii在ph6.8和桨转速100rpm的溶出测试测定的，所述骨架片在至少8小时内释放bk b2受体拮抗剂。
24.根据权利要求23所述的药物骨架片，其中所述骨架片在12至24小时内释放bk b2受体拮抗剂。
25.一种制备前述权利要求中任一项所述的骨架片的方法，包括以下步骤：
26.根据权利要求25所述的方法，其进一步的特征在于，压制粉末或颗粒混合物得到骨架片的步骤(c)在没有任何预先团聚步骤的情况下进行。
27.根据权利要求1至24中任一项所述的药物骨架片用于治疗患有对bk b2受体调节有反应的疾病或病症的受试者的用途。
28.根据权利要求27所述的药物骨架片的用途，其中对bk b2受体调节有反应的疾病或病症选自包括以下的组：皮肤病；眼病；耳病；口腔、咽喉和呼吸道疾病；胃肠道疾病；肝脏、胆囊和胰腺疾病；尿路和肾脏疾病；男性生殖器官和女性生殖器官疾病；激素系统疾病；代谢性疾病；心血管疾病；血液病；淋巴疾病；中枢神经系统疾病；脑疾病；肌肉骨骼系统疾病；过敏性疾病；疼痛；传染病；炎症性疾病；损伤；免疫学疾病；癌症；遗传性疾病；和水肿。
29.根据权利要求27或28所述的药物骨架片的用途，其中对bk b2受体调节有反应的疾病或病症是血管性水肿，例如遗传性血管性水肿。
30.根据权利要求27至29中任一项所述的药物骨架片，其中治疗是至少一个月内的慢性治疗。
31.一种治疗或预防受试者中对bk b2受体调节有反应的疾病或病症的方法，包括使患有对bk b2受体调节有反应的疾病或病症的受试者口服有效剂量的权利要求1至24中任一项所述的药物骨架片，从而预防或治疗所述受试者的所述病症或疾病。
32.根据权利要求31所述的方法，其中对bk b2受体调节有反应的疾病或病症选自包括以下的组：皮肤病；眼病；耳病；口腔、咽喉和呼吸道疾病；胃肠道疾病；肝脏、胆囊和胰腺疾病；尿路和肾脏疾病；男性生殖器官和女性生殖器官疾病；激素系统疾病；代谢性疾病；心血管疾病；血液病；淋巴疾病；中枢神经系统疾病；脑疾病；肌肉骨骼系统疾病；过敏性疾病；疼痛；传染病；炎症性疾病；损伤；免疫学障碍；癌症；遗传性疾病；和水肿。
33.根据权利要求31或32所述的方法，其中对bk b2受体调节有反应的疾病或病症是血管性水肿，例如遗传性血管性水肿。
34.根据权利要求31至33中任一项所述的方法，包括长期根据常规给药方案重复施用药物骨架片用于慢性治疗。
35.权利要求1至24中任一项所述的药物骨架片在制备用于治疗或预防对bk b2受体调节有反应的疾病或病症的药物中的用途。
36.根据权利要求35所述的用途，其中对bk b2受体调节有反应的疾病或病症选自包括以下的组：皮肤病；眼病；耳病；口腔、咽喉和呼吸道疾病；胃肠道疾病；肝脏、胆囊和胰腺疾病；尿路和肾脏疾病；男性生殖器官和女性生殖器官疾病；激素系统疾病；代谢性疾病；心血管疾病；血液病；淋巴疾病；中枢神经系统疾病；脑疾病；肌肉骨骼系统疾病；过敏性疾病；疼痛；传染病；炎症性疾病；损伤；免疫学疾病；癌症；遗传性疾病；和水肿。
37.根据权利要求35或36所述的用途，其中对bk b2受体调节有反应的疾病或病症是血管性水肿，例如遗传性血管性水肿。
38.根据权利要求35至37中任一项所述的用途，其中所述药物用于慢性治疗。
