背景技术：
1、血管紧张素原(agt)，也称为serpina8，是丝氨酸蛋白酶抑制剂(serpin)家族成员。所编码的蛋白质为血管紧张素原前体，其主要在肝脏中表达并且响应于降低的血压由酶肾素裂解。产物血管紧张素i随后通过血管紧张素转化酶(ace)裂解，产生具有生理学活性的血管紧张素ii。血管紧张素ii为肾素-血管紧张素-醛固酮系统(raas)的活性肽。血管紧张素ii与受体相互作用以介导血管收缩、口渴、升压素和醛固酮的释放、肾钠再吸收、纤维化、炎症、血管生成、血管老化和动脉粥样硬化。醛固酮的释放引起肾脏增加钠和水的再吸收，导致体内流体体积的增加，其进而可提高血压。因此，raas通路的过度刺激或活性可引起高血压。高水平的血管紧张素ii与慢性高血压(全身性动脉高血压、原发性高血压或高血压)、肾衰竭和心脏纤维化相关。
2、高血压为心血管疾病(cvd；包括冠心病、心力衰竭、中风、心肌梗塞、心房颤动和周边动脉疾病)、慢性肾病(ckd)和认知障碍的最常见风险因素，并且是全球全因死亡和残疾的主要单一促成因素(forouzanfar等人,lancet,2016,388:1659-1724)。世界卫生组织(world health organizaiton)估计全球12.8亿30-79岁的成年人患有高血压。少于一半的所述群体经诊断和治疗，并且仅约20％的群体能够经由药理学治疗、饮食和生活方式改变来控制其高血压。
3、美国心脏协会(american heart association)已将顽固性高血压定义为不受控制的血压(bp)≥130/80mmhg，尽管同时使用包含钙通道阻断剂、肾素-血管紧张素系统的阻断剂和噻嗪利尿剂(优选氯噻酮)的3种抗高血压药物类别。顽固性高血压也可定义为无论bp如何，都使用≥4类抗高血压药物进行治疗。在经治疗群体中，顽固性高血压的全球发病率经估计为大约14.7％。目前批准用于治疗高血压的疗法具有显著的局限性。例如ace抑制剂和血管紧张素受体阻断剂的药物是高血压的主要治疗药物。此类药物在其抑制raas通路方面的能力有限并且在某些患者群体中具有相当大的不良作用和禁忌(momoniat等人,cleveland clinic journal of medicine,2019,86:601-607)。
4、例如年龄增加和肥胖的因素使个体易患顽固性高血压。随着老龄化和超重群体的增加和缺乏有效治疗，预期高血压、顽固性高血压和相关疾病的发病率将继续升高。因此，需要找到raas相关疾病的有效治疗。
技术实现思路
1、本公开提供了用于调节agt的表达或活性的化合物、组合物和方法。在某些实施方案中，所述化合物、组合物和方法能用于减少细胞或动物中agt mrna的表达。在某些实施方案中，所述化合物、组合物和方法能用于减少细胞或动物中agt蛋白质的量。
2、在某些实施方案中，所述动物患有raas相关疾病、病症或疾患。在某些实施方案中，所述疾病、病症或疾患为高血压、顽固性高血压、纤维化、肾病、慢性肾病、心血管疾病(例如冠心病、心力衰竭、中风、心肌梗塞、心房颤动、动脉瘤和周边动脉疾病)、器官损伤(例如心脏、肝脏或肾脏)、炎症性肠病或认知障碍。本文提供的某些化合物、组合物和方法涉及减少动物的raas相关疾病、病症或疾患或其症状或高血压、顽固性高血压、纤维化、肾病、慢性肾病、心血管疾病(例如冠心病、心力衰竭、中风、心肌梗塞、心房颤动、动脉瘤和周边动脉疾病)、器官损伤(例如心脏、肝脏或肾脏)、炎症性肠病或认知障碍。在某些实施方案中，本文提供的化合物和组合物是有效且可耐受的并且抑制agt表达，其能用于治疗、预防、改善或减缓raas相关疾病、病症或疾患或其症状或高血压、顽固性高血压、纤维化、肾病、慢性肾病、心血管疾病(例如冠心病、心力衰竭、中风、心肌梗塞、心房颤动、动脉瘤和周边动脉疾病)、器官损伤(例如心脏、肝脏或肾脏)、炎症性肠病或认知障碍的进展。
3、在某些实施方案中，所述化合物和组合物包含一个或多个可有效增加效力的特征。在某些实施方案中，所述化合物和组合物包含一个或多个可有效提高耐受性的特征。在某些实施方案中，化合物和组合物包含一个或多个可有效使化合物或组合物靶向细胞或组织的特征。在某些实施方案中，所述化合物和组合物比公众公开的化合物更有效、具有更长的作用持续时间或具有更高的治疗价值。
1.一种化合物，所述化合物包含长度为14至23个键联核苷的经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有包含核碱基序列seq id no:11-20中的任一者的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20个连续核碱基的核碱基序列。
2.一种化合物，所述化合物包含长度为14至23个键联核苷的经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有包含核碱基序列seq id no:11-20中的任一者的核碱基序列。
3.一种化合物，所述化合物包含具有选自由seq id no:11-20中的任一者组成的组的核碱基序列的经修饰的寡核苷酸。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸与seq id no:1或seq id no:3至少80％、至少85％、至少90％或至少95％互补。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸包含选自经修饰的核苷间键联、经修饰的糖和经修饰的核碱基的至少一种修饰。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中所述化合物为双链的。
7.一种化合物，所述化合物包含第一经修饰的寡核苷酸和第二经修饰的寡核苷酸，所述第一经修饰的寡核苷酸的长度为14至23个键联核苷并且具有包含核碱基序列seq idno:11-20或31-42中的任一者的至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20个、至少21个、至少22个、至少23个连续核碱基的核碱基序列，所述第二经修饰的寡核苷酸的长度为14至23个键联核苷并且具有与所述第一经修饰的寡核苷酸的互补区。
8.一种化合物，所述化合物包含第一经修饰的寡核苷酸和第二经修饰的寡核苷酸，所述第一经修饰的寡核苷酸的长度为14至23个键联核苷并且具有包含核碱基序列seq idno:11-20或31-42中的任一者的核碱基序列，所述第二经修饰的寡核苷酸的长度为14至23个键联核苷并且具有与所述第一经修饰的寡核苷酸的互补区。
9.一种化合物，所述化合物包含第一经修饰的寡核苷酸和第二经修饰的寡核苷酸，所述第一经修饰的寡核苷酸具有选自由seq id no:11-20和31-42中的任一者组成的组的核碱基序列，所述第二经修饰的寡核苷酸的长度为19至23个键联核苷并且具有与所述第一经修饰的寡核苷酸的互补区。
10.如权利要求7-9中任一项所述的化合物，其中所述第一经修饰的寡核苷酸在其长度上与seq id no:1或seq id no:3具有至少80％、至少85％、至少90％或至少95％互补性或同一性。
11.如权利要求7-10中任一项所述的化合物，其中所述第一经修饰的寡核苷酸与长度和所述第一经修饰的寡核苷酸相同的seq id no:1或seq id no:3的区域具有至少1、至少2、至少3个错配。
12.如权利要求7-11中任一项所述的化合物，其中所述第一经修饰的寡核苷酸与所述第二经修饰的寡核苷酸之间的所述互补区的长度为14至23个键联核苷。
13.如权利要求7-11中任一项所述的化合物，其中所述第一经修饰的寡核苷酸与所述第二经修饰的寡核苷酸之间的所述互补区的长度为19至23个键联核苷。
14.如权利要求7-11中任一项所述的化合物，其中所述第一经修饰的寡核苷酸与所述第二经修饰的寡核苷酸之间的所述互补区的长度为21至23个键联核苷。
15.如权利要求7-11中任一项所述的化合物，其中所述第一经修饰的寡核苷酸与所述第二经修饰的寡核苷酸完全互补。
16.如权利要求7-15中任一项所述的化合物，其中所述第一经修饰的寡核苷酸包含选自经修饰的核苷间键联、经修饰的糖和经修饰的核碱基的至少一种修饰。
17.如权利要求7-16中任一项所述的化合物，其中所述第二经修饰的寡核苷酸包含选自由经修饰的核苷间键联、经修饰的糖和经修饰的核碱基组成的组的至少一种修饰。
18.如权利要求5、16和17中任一项所述的化合物，其中所述经修饰的核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联或甲基膦酸酯核苷间键联。
19.如权利要求18所述的化合物，其中所述硫代磷酸酯核苷间键联或甲基膦酸酯核苷间键联在所述第一或第二经修饰的寡核苷酸的3'末端或在所述第一经修饰的寡核苷酸的5'末端。
20.如权利要求5、16和17中任一项所述的化合物，其中所述经修饰的糖包含选自由卤素、烷氧基和双环糖组成的组的修饰。
21.如权利要求20所述的化合物，其中所述经修饰的糖包含2'-f修饰。
22.如权利要求20所述的化合物，其中所述经修饰的糖包含2'-ome修饰。
23.如权利要求7-15中任一项所述的化合物，其中所述第一经修饰的寡核苷酸的每个核苷包含经修饰的糖。
24.如权利要求7-15中任一项所述的化合物，其中所述第二经修饰的寡核苷酸的每个核苷包含经修饰的糖。
25.如权利要求23或24所述的化合物，其中所述经修饰的糖包含选自由卤素、烷氧基和双环糖或其组合组成的组的修饰。
26.如权利要求25所述的化合物，其中所述经修饰的糖包含选自由以下组成的组的修饰：lna、cet、2'-moe、2'-f、2'-ome和2'-脱氧或其组合。
27.如权利要求23所述的化合物，其中所述第一经修饰的寡核苷酸包含不多于十个2'-f糖修饰。
28.如权利要求24所述的化合物，其中所述第二经修饰的寡核苷酸包含不多于五个2'-f糖修饰。
29.如前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物包含缀合基团。
30.如权利要求29所述的化合物，其中所述缀合基团连接至所述经修饰的寡核苷酸的5'端。
31.如权利要求29或30所述的化合物，其中所述缀合基团包含靶向部分。
32.如权利要求31所述的化合物，其中所述靶向部分包含一个或多个galnac。
33.如权利要求32所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸为所述第二经修饰的寡核苷酸。
34.如权利要求32或33所述的化合物，其中所述一个或多个galnac连接至所述经修饰的寡核苷酸的5'核苷的核糖基环的2'或3'位置。
35.如权利要求34所述的化合物，其中所述5'核苷具有下式：
36.如权利要求34所述的化合物，其中所述5'核苷选自式i至式viii中的任一者，并且其中r'为s，并且r为所述经修饰的寡核苷酸的除所述5'核苷以外的部分。
37.如权利要求34所述的化合物，其中所述5'核苷选自式i至式viii中的任一者，并且其中r'为o，并且r为所述经修饰的寡核苷酸的除所述5'核苷以外的部分。
38.一种化合物，所述化合物包含第一经修饰的寡核苷酸和第二经修饰的寡核苷酸，所述第一经修饰的寡核苷酸选自由ref id no:ia0500、ia1019、ia1022-1024、ia1027、ia1093-1095和ia1103中的任一者组成的组，所述第二经修饰的寡核苷酸长度为14至21个键联核苷并且与所述第一经修饰的寡核苷酸完全互补。
39.一种化合物，所述化合物包含第一经修饰的寡核苷酸和第二经修饰的寡核苷酸，所述第一经修饰的寡核苷酸选自由ref id no:ia0500、ia1019、ia1022-1024、ia1027、ia1093-1095和ia1103组成的组，所述第二经修饰的寡核苷酸选自由ref id no:is1255、is1258、is1259、is1260、is1279、is1280、is1372-1375、is1381和is1382组成的组。
40.一种化合物，所述化合物包含第一经修饰的寡核苷酸和第二经修饰的寡核苷酸，所述第一经修饰的寡核苷酸选自由ref id no:ia1024、ia1094和ia1103组成的组，所述第二经修饰的寡核苷酸选自由refid no:is1260、is1374和is1382组成的组。
41.如权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中所述化合物呈药学上可接受的盐形式。
42.如权利要求41所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为钠盐。
43.如权利要求41所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为钾盐。
44.一种根据以下化学结构的经修饰的寡核苷酸：
45.如权利要求44所述的经修饰的寡核苷酸，其中所述药学上可接受的盐为钠盐或钾盐。
46.如权利要求45所述的经修饰的寡核苷酸，其为根据以下化学结构的钠盐：
47.一种根据以下化学结构的经修饰的寡核苷酸：
48.如权利要求47所述的经修饰的寡核苷酸，其中所述药学上可接受的盐为钠盐或钾盐。
49.如权利要求48所述的经修饰的寡核苷酸，其为根据以下化学结构的钠盐：
50.一种根据以下化学结构的经修饰的寡核苷酸：
51.如权利要求50所述的经修饰的寡核苷酸，其中所述药学上可接受的盐为钠盐或钾盐。
52.如权利要求51所述的经修饰的寡核苷酸，其为根据以下化学结构的钠盐：
53.一种根据以下化学结构的经修饰的寡核苷酸：
54.如权利要求53所述的经修饰的寡核苷酸，其中所述药学上可接受的盐为钠盐或钾盐。
55.如权利要求54所述的经修饰的寡核苷酸，其为根据以下化学结构的钠盐：
56.一种根据以下化学结构的化合物：
57.如权利要求56所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为钠盐或钾盐。
58.如权利要求57所述的化合物，所述化合物为根据以下化学结构的钠盐：
59.一种根据以下化学结构的化合物：
60.如权利要求59所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为钠盐或钾盐。
61.如权利要求60所述的化合物，所述化合物为根据以下化学结构的钠盐：
62.一种组合物，所述组合物包含权利要求1-61中任一项所述的化合物或经修饰的寡核苷酸，和药学上可接受的载体。
63.一种组合物，所述组合物包含前述权利要求中任一项所述的化合物或经修饰的寡核苷酸，其用于疗法中。
64.一种治疗、预防或改善个体中与agt相关的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向所述个体施用靶向agt的化合物，由此治疗、预防或改善所述疾病、病症或疾患。
65.一种向个体施用权利要求1-61中任一项所述的化合物或经修饰的寡核苷酸或权利要求62或63所述的组合物的方法。
66.如权利要求64或65所述的方法，其中所述疾病、病症或疾患为raas相关疾病、病症或疾患或其症状、高血压、顽固性高血压、纤维化、肾病、慢性肾病、心血管疾病(例如冠心病、心力衰竭、中风、心肌梗塞、心房颤动、动脉瘤和周边动脉疾病)、器官损伤(例如心脏、肝脏或肾脏)、炎症性肠病或认知障碍。
67.如权利要求64-66中任一项所述的方法，其中施用所述化合物抑制或减少或改善raas相关疾病、病症或疾患或其症状、高血压、顽固性高血压、纤维化、肾病、慢性肾病、心血管疾病(例如冠心病、心力衰竭、中风、心肌梗塞、心房颤动、动脉瘤和周边动脉疾病)、器官损伤(例如心脏、肝脏或肾脏)、炎症性肠病或认知障碍。
68.一种抑制细胞中agt表达的方法，所述方法包括使所述细胞与靶向agt的化合物接触，由此抑制agt在所述细胞中的表达。
69.如权利要求68所述的方法，其中所述细胞在个体的肝脏中。
70.如权利要求69所述的方法，其中所述个体患有或有风险患上raas相关疾病、病症或疾患或其症状、高血压、顽固性高血压、纤维化、肾病、慢性肾病、心血管疾病(例如冠心病、心力衰竭、中风、心肌梗塞、心房颤动、动脉瘤和周边动脉疾病)、器官损伤(例如心脏、肝脏或肾脏)、炎症性肠病或认知障碍。
71.一种减少或抑制个体的raas相关疾病、病症或疾患或其症状、高血压、顽固性高血压、纤维化、肾病、慢性肾病、心血管疾病(例如冠心病、心力衰竭、中风、心肌梗塞、心房颤动、动脉瘤和周边动脉疾病)、器官损伤(例如心脏、肝脏或肾脏)、炎症性肠病或认知障碍的方法，所述方法包括向所述个体施用靶向agt的化合物，由此减少或抑制所述个体的raas相关疾病、病症或疾患或其症状、高血压、顽固性高血压、纤维化、肾病、慢性肾病、心血管疾病(例如冠心病、心力衰竭、中风、心肌梗塞、心房颤动、动脉瘤和周边动脉疾病)、器官损伤(例如心脏、肝脏或肾脏)、炎症性肠病或认知障碍。
72.如权利要求71所述的方法，其中所述个体患有或有风险患上raas相关疾病、病症或疾患或其症状、高血压、顽固性高血压、纤维化、肾病、慢性肾病、心血管疾病(例如冠心病、心力衰竭、中风、心肌梗塞、心房颤动、动脉瘤和周边动脉疾病)、器官损伤(例如心脏、肝脏或肾脏)、炎症性肠病或认知障碍。
73.如权利要求64-72中任一项所述的方法，其中所述化合物为靶向agt的化合物。
74.如权利要求64-73中任一项所述的方法，其中所述化合物或经修饰的寡核苷酸为权利要求1-61中任一项所述的化合物或经修饰的寡核苷酸或权利要求62或63所述的组合物。
75.如权利要求74所述的方法，其中所述化合物或组合物是胃肠外施用的。
76.靶向agt的化合物用于治疗、预防或改善与agt相关的疾病、病症或疾患的用途。
77.如权利要求76所述的用途，其中所述疾病、病症或疾患为raas相关疾病、病症或疾患或其症状、高血压、顽固性高血压、纤维化、肾病、慢性肾病、心血管疾病(例如冠心病、心力衰竭、中风、心肌梗塞、心房颤动、动脉瘤和周边动脉疾病)、器官损伤(例如心脏、肝脏或肾脏)、炎症性肠病或认知障碍。
78.如权利要求76或77所述的用途，其中所述化合物为靶向agt的化合物。
79.如权利要求76-78中任一项所述的用途，其中所述化合物或经修饰的寡核苷酸为权利要求1-61中任一项所述的化合物或经修饰的寡核苷酸或权利要求62或63所述的组合物。
80.靶向agt的化合物用于制造用于治疗、预防或改善与agt相关的疾病、病症或疾患的药剂的用途。
81.如权利要求80所述的用途，其中所述疾病为raas相关疾病、病症或疾患或其症状、高血压、顽固性高血压、纤维化、肾病、慢性肾病、心血管疾病(例如冠心病、心力衰竭、中风、心肌梗塞、心房颤动、动脉瘤和周边动脉疾病)、器官损伤(例如心脏、肝脏或肾脏)、炎症性肠病或认知障碍。
82.如权利要求80或81所述的用途，其中所述化合物为靶向agt的化合物。
83.如权利要求80-82中任一项所述的用途，其中所述化合物或经修饰的寡核苷酸为权利要求1-61中任一项所述的化合物或经修饰的寡核苷酸或权利要求62或63所述的组合物。
84.如前述权利要求中任一项所述的方法或用途，其中所述化合物或组合物是大约每三个月一次至大约每年一次向个体施用。
85.如前述权利要求中任一项所述的方法或用途，其中所述化合物或组合物是大约每三个月一次、大约每六个月一次或大约每年一次向个体施用。
