本文描述的主题涉及植入式装置，其包含适合治疗炎症性、神经炎症性和代谢性障碍的阿片拮抗剂组合物。
背景技术：
1、阿片拮抗剂包含包括纳曲酮、纳洛酮和纳美芬在内的一类药物，自20世纪70年代以来广泛用于治疗阿片类药物使用障碍(oud)和酒精中毒。大多数这些药物都是有效的，但口服施用后会迅速代谢和清除。例如，当作为用于阿片类药物使用障碍的支持治疗施用时，纳曲酮的典型口服剂量为50mg/天，平均生物利用度为5-40％，并且血浆半衰期大约为4小时。这种剂量的脉冲方法不能维持药物的恒定血浆水平，但随着时间的推移，它确实保持高度的μ和κ阿片受体占用。因此，这样的剂量适合保护患者免受阿片受体激动剂(诸如吗啡、海洛因和羟考酮)的欣快作用。
2、尽管纳曲酮、纳洛酮、纳美芬和类似药物被开发为治疗阿片类药物过量和阿片类药物使用障碍的解毒剂和预防剂，但最近的一些研究表明，它们也可用于治疗多种炎症性、神经炎症性、胃肠道和代谢性障碍。这些疾病包括牛皮癣、纤维肌痛、hiv相关联的神经和神经认知障碍、克罗恩病、多发性硬化症和恶病质。据推测，纳曲酮样阿片拮抗剂在这些情况下可作为免疫调节剂——具体地，通过拮抗toll样受体4(tlr4)信号传导，从而减少下游细胞因子和促炎剂(诸如il-1、tnf-α和干扰素-β)的产生。相反，tlr4的长期激活——例如，通过长期使用传统阿片类药物诸如吗啡，或通过cns储存库中的低水平的hiv——与神经性疼痛和认知缺陷的出现相关联。
3、tlr4在多种细胞和组织类型中表达，包括cns中的小胶质细胞、胃肠道中的上皮细胞以及各种各样的癌症中。tlr4过度表达被认为具有促炎性和促癌性，并且表达水平与肿瘤细胞系的增殖率呈正相关。例如，一种表达高基础水平tlr4的乳腺癌细胞系(mda-mb-231)被发现在tlr4敲低后侵袭性降低。
4、虽然阿片拮抗剂和密切相关的分子最初不是作为抗炎剂开发的，但它们已被发现可以拮抗tlr4信号传导，包括(+)-纳曲酮、(-)-纳曲酮、(+)-纳洛酮、(-)-纳洛酮和(-)-纳美芬。还有临床证据表明，在oud患者中，纳曲酮、纳洛酮和纳美芬的左旋异构体与tlr4结合的治疗有效水平可以通过比阻断μ和κ阿片受体所需的口服剂量小得多的口服剂量来获得。例如，“低剂量纳曲酮”(ldn)疗法是指以大约0.5-5mg/天的剂量口服施用纳曲酮(通常为(-)-纳曲酮)来治疗一系列炎症性障碍。这对应于通常施用于治疗oud的口服剂量的大约1-10％。然而，如上所述，纳曲酮口服施用后会迅速代谢和清除；因此，任何口服剂量的很大一部分都被“浪费”了，因为血浆水平必须远远高于最低有效血浆浓度，才能在整个24小时血浆清除时间段(相当于纳曲酮的约6个半衰期)内维持治疗效果。
5、纳曲酮、纳洛酮和类似药物存在多种剂型，但大多数对于在低药物浓度下治疗炎症性或代谢性障碍都是不理想的。例如，(-)-纳曲酮通常以片剂(50mg盐酸盐，每日给药；)或长效注射剂(380mg碱，每月给药；)的形式提供给患者。目前正在开发的剂型包括o'neil长效纳曲酮植入物(olani)，这是一种由可侵蚀颗粒组成的皮下植入物(总质量1.8g，设计用于在6个月的治疗时间段内递送大约1.0g纳曲酮)。这些剂型是明确为治疗酒精中毒和oud而开发的，并且通常会随着时间的推移产生非常高且不均匀的血浆水平。另外，在olani的情况下，治疗oud患者6个月时间段内所需的大量纳曲酮导致了植入物的大尺寸和植入过程的侵入性。
6、尽管许多因素影响片剂和可侵蚀长效药物递送系统的释放动力学，但一个重要因素可能与剂型的物理表面面积随时间的推移而变化有关。一般来说，如果将无孔物体浸没在一定体积的流体中并允许其溶解，则固体物体的表面面积应逐渐减小。此外，如果假设物体外部的流体不能饱和(例如，如果流体体积很大，或者如果流体是开放系统的一部分)，并且如果物体的绝对溶解速率大致与其表面面积成正比，那么其瞬时溶解速率也应该随着时间的推移而降低。如果所讨论的物体是含有分散药物的可侵蚀颗粒或团块，并且流体是缓冲生物流体(诸如间质液)，则药物递送到其环境中的速率也应随着时间的推移而降低。
7、总之，纳曲酮和相关的阿片受体拮抗剂显示出作为治疗炎症性和代谢性障碍的再利用药物的前景，但现有的商业剂型对于这些应用来说并不是最佳的。由于这些药物最初设计用于治疗酒精中毒和oud，因此现有的口服和长效制剂经过定制以随着时间的推移来以脉动或不均匀的方式提供相对高剂量的这些药物。寻求缓解慢性炎症性和代谢性障碍的患者可以受益于在较长时间段内药物的低得多的每日剂量速率。另外，患有炎症性合并症和/或高药丸负担的患者(例如，晚期aids患者或患有恶病质的患者)可以受益于不需要频繁给药的极长效抗炎剂。一种解决方案可以采用皮下、不可侵蚀的植入物的形式，其通过固体制剂的控制、缓慢溶解，从内部储存库释放阿片拮抗剂(例如，纳曲酮)。
8、举例来说，在这种装置的一种版本中，空心圆柱体或圆盘紧密地填充有阿片拮抗剂药物的固体制剂，诸如(+)-纳曲酮、(-)-纳曲酮、(+)-纳洛酮、(-)-纳洛酮、(+)-纳美芬、(-)-纳美芬，并且在一个或两个圆形端部用膜密封。该制剂可完全或部分包含1.)阿片拮抗剂(诸如纳曲酮)的游离碱形式，或2.)阿片拮抗剂(诸如纳曲酮)的盐形式，其通过药物(作为碱)与药学上可接受的酸反应形成。当膜和制剂润湿时，储存库的壳体限制二维扩散(即，壳体接触制剂并限制流体的侵入)，而膜促进流体接触和药物沿第三维度扩散。换句话说，固体优先沿与圆柱体的高度或圆盘的厚度相对应的单个轴以恒定速率溶解，而不是各向同性。在这种情况下，药物释放动力学可能接近零级。在其他情况下，装置的输出可能受到膜表面的表面面积和孔隙率而不是制剂的溶解速率的限制。例如，圆柱形植入式装置可以具有大约1-5mm的小直径，以使患者的不适最小化并限制膜表面面积，使得药物通过圆形膜的扩散速率小于药物制剂在装置内溶解的速率。可以通过将膜放置在装置的两端处(以增加输出)或装置的单端处(以减少输出)来对输出速率进行另外的调节。目标输出速率(例如，以mg药物/天/装置表示)必须在植入后提供足够的患者暴露，以便在整个较长的治疗期间(例如，1-24个月)提供治疗效果(例如，减轻炎症)。同时，装置内必须装载足够的药物团块，以支持其目标输出速率和手术期，但装置不能太大，以免难以植入或移除，或给佩戴者带来不适。由于许多阿片类药物在水性流体中的水溶解度有限，输出速率和装置尺寸的问题变得复杂；根据装置设计，纯药物可能会或可能不会以足够高的速率溶解，以驱动扩散穿过具有有限表面面积的一个或多个膜。例如，据报道，纳曲酮在25℃时的水溶解度为667mg/l；这基本上高于报道的用于治疗阿片类药物使用障碍的另外两种药物纳美芬和丁丙诺啡的溶解度(值分别为140mg/l和168mg/l)。为了从使用这些溶解性较低的药物制造的植入物中获得足够的扩散速率，可能需要1.)通过增加体积或改变形状来增加装置的膜表面面积，或2.)添加可增强药物在装置内溶解度的赋形剂，但代价是减少药物负荷或(再次)增加整个装置体积。还有一个问题是，添加的赋形剂是否会在装置内随时间的推移而保持稳定。例如，阿片拮抗剂的许多盐形式与药物的游离碱形式相比，在水中具有更大的溶解度；例如，盐酸纳曲酮具有在25℃时100g/l的估计的水溶解度。除了这种盐可能溶解得太快而无法用于缓释应用之外，这些盐形式还容易发生水解和其他形式的化学降解，并且药物分解的速率可能取决于装置的其他特征，诸如生理缓冲物质从其操作环境扩散到装置中的速率。这些因素说明了将药物组合物与特定装置设计配对的复杂性，特别是依赖于扩散从内部储存库释放药物的装置设计。需要制剂-装置配对来解决这些以及其他与用于抗炎和免疫调节应用的阿片拮抗剂的持续和控制递送相关的并发症。
技术实现思路
1、以下描述和说明的以下方面及其实施例旨在示例性和说明性，而不是限制范围。
2、在一个方面，提供了一种包含由阿片拮抗剂组成的组合物的装置。该装置具有带有内部储存库的细长形状，并且其具有第一端和第二端。膜位于一端或两端处。在一个实施例中，该装置经尺寸设定为具有小于或等于约8cm的长度和约8mm的内部储存库直径。在另一个实施例中，该装置在长度上具有小于或等于约5cm的尺寸和约5mm的内部储存库直径。
3、所提供的装置的壁由生物相容的、不可侵蚀的材料(诸如不锈钢或钛)制成。
4、在一个实施例中，装置的内部储存库含有由阿片拮抗剂组成的组合物，呈包含阿片拮抗剂、基本上由阿片拮抗剂组成或由阿片拮抗剂组成的压实固体的形式，优选地呈固体或压实固体形式。在另一实施例中，组合物由作为悬浮液或溶液或固体形式的阿片拮抗剂组成。在另一实施例中，阿片拮抗剂被制备为可润湿固体基质内的固溶体或分散体。
5、在一个实施例中，装置一端或两端处的膜是圆形的。在一个实施例中，装置具有圆柱形形状。
6、在一个实施例中，阿片拮抗剂为纳曲酮碱。
7、在另一实施例中，阿片拮抗剂为纳洛酮、纳美芬、烯丙吗啡、纳洛定(nalodeine)、左洛啡烷(levallorphan)、佐尔啡诺(xorphanol)、奥昔啡烷(oxilorphan)、萨米多芬(samidorphan)、6-β-纳曲醇、甲基纳曲酮、二丙诺啡(diprenorphine)或cyprodime的立体异构体或外消旋混合物。
8、在一个实施例中，将包含阿片拮抗剂的组合物制成一定形状，诸如片状、丸状或棒状，其尺寸用于放置在装置的内部储存库中。在一个实施例中，该形状为压缩形状。
9、在另一实施例中，阿片拮抗剂的组合物被制成丸剂或棒剂，其具有大于或等于装置的内部储存库的内径的约95％、96％、97％、98％或99％或99.5％的外径。
10、在又一实施例中，包含阿片拮抗剂的组合物进一步包含粘合剂。示例性粘合剂包括乳糖、麦芽糖、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、葡聚糖、藻酸盐、麦芽糖糊精和聚乙二醇。在一个实施例中，粘合剂有利于将组合物制造成压缩形状，诸如片状、丸状或棒状。在一个实施例中，压缩形状具有大于或等于装置的内部储存库的内径的约80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％或99.5％的直径。
11、在一个实施例中，包含阿片拮抗剂的组合物不包含有机酸。在一个实施例中，有机酸(i)在室温下具有小于约20g/l的水溶解度，(ii)在其使用的环境中将悬浮液的ph维持在3-6.5之间持续至少约30天的时间，和/或(iii)具有小于或等于500克每摩尔的分子量。也就是说，在一个实施例中，包含阿片拮抗剂的组合物不包含以下有机酸：(i)在室温下具有小于约20g/l的水溶解度，(ii)在其使用的环境中将悬浮液的ph维持在3-6.5之间持续至少约30天的时间，和(iii)具有小于或等于500克每摩尔的分子量。
12、在又一实施例中，制备包含阿片拮抗剂的组合物，使得阿片拮抗剂被冷冻在固溶体内或分散在可润湿固体基质内。固体基质具有大于或等于约40℃的熔点。合适的基质材料包括聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、甲基纤维素、含有最少12个碳原子的脂肪酸或脂肪醇、含有最少8个碳的二羧酸、或它们的任何混合物。固体基质可被铸造或制造成压缩或挤出形状，诸如片状、丸状或棒状，其具有大于或等于装置的内径的约80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或99.5％的直径。
13、在一个实施例中，包含阿片拮抗剂的组合物包括一种或多种稳定赋形剂。此类赋形剂包括金属螯合剂，诸如乙二胺四乙酸的盐；缓冲剂，诸如磷酸盐、羧酸盐或氨基酸；和抗氧化剂，诸如抗坏血酸、抗坏血酸酯、生育酚、生育酚酯、半胱氨酸、半胱氨酸酯或酰胺、甲硫氨酸、甲硫氨酸酯或酰胺、丁基化羟基甲苯(bht)或丁基化羟基茴香醚(bha)。
14、在另一实施例中，包含阿片拮抗剂的组合物包含用于溶解该组合物的成分。在一个实施例中，该成分为糖，诸如蔗糖或甘露醇。在另一实施例中，包含用于溶解该组合物的成分的组合物呈固体、压实丸剂或棒剂或压缩粉末的形式。在另一实施例中，组合物被配制为当在装置的内部储存库内水合时促进固体、压实的片剂、丸剂或棒剂或压缩固体形状溶解到水溶液中。在一个实施例中，组合物被配制为冻干粉末。在一个实施例中，组合物为由阿片拮抗剂和糖组成的冻干组合物。
15、在一个实施例中，该装置在内部储存库中设置有处于干燥状态的组合物。在另一实施例中，该装置在内部储存库中设置有处于水合状态的组合物。在又一实施例中，该装置在内部储存库中设置有作为干燥压缩固体的组合物，并且该压缩固体在使用之前或使用期间被引入的水性流体润湿或沾湿，阿片拮抗剂部分或完全溶解在该水性流体中。例如，在将装置植入受试者体内之后，体液将进入装置以在内部储存库内产生水相，并且水相包含溶解的阿片拮抗剂。水相还可以含有未溶解的阿片拮抗剂。示例性水性流体包括生物相容性流体，诸如无菌水、0.9％盐水和磷酸盐缓冲盐水。在一个实施例中，压缩固体被成形为符合装置的内部储存库的尺寸。在一个实施例中，压缩固体具有片状、丸状或棒状的形状。
16、在另一实施例中，该装置具有圆柱形或盘状的几何形状。
17、在又一实施例中，该装置被构造用于皮下植入到人类或其他脊椎动物中。
18、在另一实施例中，该装置含有单个圆形膜或平行安装在装置端部处的两个圆形膜。膜的总扩散面积优选地介于约1mm2与50mm2之间。
19、在另一实施例中，装置膜选自惰性含氟聚合物，诸如聚偏二氟乙烯(pvdf)；烧结金属，诸如不锈钢或钛金属；或陶瓷，诸如氧化铝、二氧化钛或二氧化硅。
20、在又一实施例中，该装置装载有足够量的阿片拮抗剂组合物，来提供选定的阿片拮抗剂血浆水平，以用于在大于或等于约1个月的手术期间达到治疗效果。在一个实施例中，该装置包含由纳曲酮组成的组合物，该纳曲酮产生约0.01-0.50ng/ml之间、约0.05-0.5ng/ml之间、约0.08-0.5ng/ml之间、或约0.1-0.5ng/ml之间的纳曲酮活性部分(定义为纳曲酮及其活性代谢物6-β-纳曲醇)的平均血浆水平的量，在皮下植入人类受试者持续大于或等于约一个月的手术期后。在一个实施例中，该装置包含由纳曲酮组成的组合物，该纳曲酮产生至少约0.01ng/ml、0.02ng/ml、0.03ng/ml、0.04ng/ml、0.05ng/ml、0.06ng/ml、0.07ng/ml、0.08ng/ml、0.09ng/ml或0.1ng/ml以及小于0.50ng/ml的纳曲酮活性部分(定义为纳曲酮及其活性代谢物6-β-纳曲醇)的平均血浆水平的量，在皮下植入人类受试者持续大于或等于约一个月的手术期后。
21、在另一实施例中，装置的内部储存库中的组合物在无菌或过滤的水溶液存在下水合以在装置内部储存库内形成水相，其含有至少一些处于溶解形式的阿片拮抗剂。在另一实施例中，装置的内部储存库中的组合物在无菌或过滤的水溶液存在下水合以在装置内部储存库内形成水相，其含有至少一部分处于悬浮形式的阿片拮抗剂。
22、在另一实施例中，阿片拮抗剂以在治疗期提供治疗效果的速率从装置释放。
23、在另一实施例中，向受试者施用多个装置，优选地为1-6、1-5、1-4、2-6、2-5、2-4或2-3个装置。在一个实施例中，施用多个装置以实现血浆中的目标阿片拮抗剂浓度，诸如0.01-0.50ng/ml、约0.05-0.5ng/ml、约0.08-0.5ng/ml之间或约0.1-0.5ng/ml之间的纳曲酮活性部分浓度。在一个实施例中，施用多个装置以实现血浆中的目标阿片拮抗剂浓度，诸如至少约0.01ng/ml、0.02ng/ml、0.03ng/ml、0.04ng/ml、0.05ng/ml、0.06ng/ml、0.07ng/ml、0.08ng/ml、0.09ng/ml或0.1ng/ml且小于0.50ng/ml的纳曲酮活性部分浓度。在一个实施例中，通过植入来施用装置，并且在另一实施例中，将装置皮下植入。
24、在另一方面中，提供了用于持续、控制递送小分子阿片拮抗剂的方法，其中该方法包括提供包含本文所述的组合物的装置。在一些实施例中，该方法进一步包括诸如通过皮下植入来施用该装置。
25、在实施例中，提供了用于治疗选自牛皮癣、纤维肌痛、hiv相关联的神经和神经认知障碍、克罗恩病、多发性硬化症、复杂区域疼痛综合征、hailey-hailey病、胰岛素抵抗、疼痛恶病质的病症的方法。
26、在另一方面中，提供了提供维持治疗以治疗慢性炎症性、神经炎症性或代谢性障碍的方法，其中该方法包括提供包含本文所述的组合物的装置。在一些实施例中，该方法进一步包括诸如通过皮下植入来施用该装置。
27、除了上述示例性方面和实施例之外，通过参考附图并通过研究以下描述，另外的方面和实施例将变得显而易见。
28、本发明的方法、装置和组合物等的另外的实施例从以下描述、附图、实例和权利要求中将是显而易见的。从前面和下面的描述可以理解，本文所述的每个和每一个特征以及两个或更多个此类特征的每个和每一个组合都被包括在本公开的范围内，前提条件是被包括在此类组合中的特征不是相互矛盾的。另外，任何特征或特征的组合可以被明确地从本发明的任何实施例中排除。本发明的另外的方面和优点在以下描述和权利要求中阐述，特别是当结合所附实例和附图考虑时。
1.一种用于递送阿片拮抗剂的装置，所述装置包括：
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述制剂为固体制剂。
3.根据权利要求2所述的装置，其中所述固体制剂为粉末。
4.根据权利要求3所述的装置，其中所述粉末被压缩。
5.根据权利要求4所述的装置，其中所述压缩粉末具有片状、丸状或棒状的压缩形状。
6.根据权利要求5所述的装置，其中所述压缩形状具有等于或大于所述内部储存库的所述内径的80％的直径。
7.根据权利要求4至6所述的装置，其中所述阿片拮抗剂与粘合剂组合。
8.根据权利要求7所述的装置，其中用于配制所述阿片拮抗剂的所述粘合剂为乳糖、麦芽糖、甘露醇、海藻糖、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、含有最少12个碳原子的脂肪(脂肪族)酸或醇、含有最少8个碳的二羧酸或它们的任意组合。
9.根据权利要求2至8所述的装置，其中所述阿片拮抗剂与一种或多种稳定赋形剂组合。
10.根据权利要求9所述的装置，其中所述稳定赋形剂包括金属螯合剂，诸如乙二胺四乙酸的盐；缓冲剂，诸如磷酸盐、羧酸盐或氨基酸；和抗氧化剂，诸如抗坏血酸、抗坏血酸酯、生育酚、生育酚酯、半胱氨酸、半胱氨酸酯或酰胺、甲硫氨酸、甲硫氨酸酯或酰胺、丁基化羟基甲苯(bht)或丁基化羟基茴香醚(bha)。
11.根据权利要求2至10中任一项所述的装置，其中所述固体制剂具有大于或等于约40℃的熔点。
12.根据权利要求2至11中任一项所述的装置，其中所述多孔隔板为聚偏二氟乙烯多孔膜。
13.根据权利要求2至11中任一项所述的装置，其中所述多孔隔板为包含钛或不锈钢的烧结金属盘。
14.根据权利要求2至11中任一项所述的装置，其中所述多孔隔板为由氧化铝、二氧化钛或二氧化硅组成的多孔陶瓷膜。
15.根据任一前述权利要求所述的装置，其中所述多孔隔板具有约1-50mm2之间的表面面积以用于扩散。
16.根据任一前述权利要求所述的装置，其中所述多孔隔板具有大于或等于约70％的孔隙率以及孔径在约0.1-0.45微米之间的一个或多个孔。
17.根据任一前述权利要求所述的装置，其中所述装置在直径上小于或等于约8mm并且在长度上小于或等于约8cm，或者其中所述装置具有约2-8mm之间的直径以及约2-8cm之间的长度。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的装置，其中所述装置在直径上小于或等于5mm并且在长度上小于或等于5cm，或者其中所述装置具有约2-5mm之间的直径以及约2-5cm之间的长度。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的装置，其被构造用于皮下植入。
20.根据权利要求19所述的装置，其被构造用于用套管针进行皮下植入。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的装置，其中所述阿片拮抗剂为纳曲酮碱。
22.根据权利要求1至20中任一项所述的装置，其中所述阿片拮抗剂为纳曲酮的药学上可接受的盐。
23.根据权利要求1至20中任一项所述的装置，其中所述阿片拮抗剂为纳洛酮、纳美芬、烯丙吗啡、纳洛定、左洛啡烷、佐尔啡诺、奥昔啡烷、萨米多芬、6-β-纳曲醇、甲基纳曲酮、二丙诺啡或cyprodime的立体异构体或外消旋混合物。
24.根据权利要求1至20中任一项所述的装置，其中所述阿片拮抗剂呈纳洛酮、纳美芬、烯丙吗啡、纳洛定、左洛啡烷、佐尔啡诺、奥昔啡烷、萨米多芬、6-β-纳曲醇、甲基纳曲酮、二丙诺啡或cyprodime的立体异构体的药学上可接受的盐的形式。
25.根据任一前述权利要求所述的装置，其中所述多孔隔板固定到所述第一端或所述第二端或两者。
26.根据任一前述权利要求所述的装置，其中所述阿片拮抗剂的量维持所述阿片拮抗剂的治疗有效血浆水平至少约1个月。
27.根据任一前述权利要求所述的装置，其用于治疗炎症性、神经炎症性或代谢性障碍，诸如牛皮癣、纤维肌痛、hiv相关联的神经和神经认知障碍、克罗恩病、多发性硬化症、复杂区域疼痛综合征、hailey-hailey病、胰岛素抵抗、疼痛和/或恶病质。
28.一种用于体内递送阿片拮抗剂的方法，所述方法包括：
29.一种用于体内递送阿片拮抗剂的方法，所述方法包括：
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述水性流体是等渗盐水、无菌水或磷酸盐缓冲液。
31.根据权利要求28至30中任一项所述的方法，其中所述植入或接触在所述内部储存库内产生水相，并且所述水相包含溶解的阿片拮抗剂。
32.一种用于治疗炎症性、神经炎症性或代谢性障碍，诸如牛皮癣、纤维肌痛、hiv相关联的神经和神经认知障碍、克罗恩病、多发性硬化症、复杂区域疼痛综合征、hailey-hailey病、胰岛素抵抗、疼痛和/或恶病质的方法，所述方法包括：
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述阿片拮抗剂为纳曲酮碱，并且纳曲酮以在所述时间段内提供大于约0.01-0.50ng/ml的纳曲酮活性部分(定义为纳曲酮及其活性代谢物6-β-纳曲醇)的血浆水平的量进行施用。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述阿片拮抗剂为纳曲酮碱，并且纳曲酮以在所述时间段内提供大于约0.01-0.50ng/ml的纳曲酮(不包括其活性代谢物6-β-纳曲醇)的血浆水平的量进行施用。
35.根据权利要求32至34中任一项所述的方法，其进一步包括在所述施用之前，使所述装置与水性流体接触以润湿装置膜和制剂。
36.根据权利要求35所述的方法，其中提供包括在真空下将所述装置提供在容器中，并且将所述水性流体引入到所述容器中。
37.根据权利要求32至36中任一项所述的方法，其中提供和施用包括提供1至4个装置和施用1至4个装置。
