本发明涉及卡利拉嗪或其药理活性盐的非肠道长效剂型，例如提供卡利拉嗪(cariprazine)延长释放的储库系统并旨在用于治疗精神分裂症、重度抑郁症和双相障碍。
背景技术：
1、卡利拉嗪hcl是一种非典型抗精神病药。卡利拉嗪hcl的化学名为反式-n-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]环己基}-n’,n’-二甲基脲盐酸盐，其化学结构由下式表示：
2、
3、卡利拉嗪的适应症为：(1)成人精神分裂症的治疗；(2)成人双相i型障碍相关的躁狂或混合发作的急性治疗；和(3)成人双相i型障碍(双相抑郁)相关的抑郁发作的治疗。卡利拉嗪治疗精神分裂症和双相i型障碍的作用机制尚不清楚。然而，认为卡利拉嗪的功效可能是通过在中枢多巴胺d2和血清素5-ht1a受体上的部分激动剂活性以及在血清素5-ht2a受体上的拮抗剂活性的组合来介导的。卡利拉嗪形成两种主要的代谢产物，即去甲基卡利拉嗪(dcar)和二去甲基卡利拉嗪(ddcar)，这两种代谢产物的体外受体结合特性与母体药物相似。
4、卡利拉嗪为每日一次胶囊口服施用，可随餐或空腹。与大多数亲脂性抗精神病药一样，它通过细胞色素p450(cyp)，主要是3a4，进行广泛的肝脏代谢，形成活性代谢产物。然而，该化合物——尤其是其活性二去甲基代谢产物——的清除速度非常缓慢，精神分裂症患者体内的消除半衰期从卡利拉嗪的2-5天到二去甲基卡利拉嗪的2-3周不等。
5、已知卡利拉嗪的口服施用与严重且可能致命的副作用相关，包括特别是与患有老年痴呆症相关精神病的老人的死亡风险增加、儿童和青少年自杀想法或行为风险增加、中风、神经阻滞剂恶性综合征(nms)、迟发性运动障碍、代谢问题(如高血糖和糖尿病)、白细胞计数低、血压降低、跌倒、癫痫发作和体温控制困难。
6、期望降低卡利拉嗪及其代谢产物的暴露量和减少副作用分布的缓释组合物。然而，市场上没有可获得的卡利拉嗪的长效剂型。
7、pct国际专利公开第wo2018/015915号公开了一种非肠道控释组合物，其包含非典型抗精神病药，特别是鲁拉西酮，以及一种或多种速率控制聚合物，以原位凝胶化组合物的形式，其在体内施用时与体液接触形成储库，从而提供活性剂的延长释放。
8、中国专利申请第cn108261394号公开了一种盐酸卡利拉嗪注射液制剂，该制剂为水悬浮液形式，包含稳定剂、悬浮剂、缓冲剂和ph调节剂。控制粒径分布和注射剂量以实现长效作用，盐酸卡利拉嗪在制剂注射后持续释放至少一周。
9、pct国际专利公开第wo2018/229641号公开了口服药物组合物和方法，用于卡利拉嗪的改性释放递送，以少于每日给药。
10、美国专利申请公开第us2021/0177768号公开了一种药物组合物，其包含治疗有效量的活性剂，该活性剂选自卡利拉嗪、其盐或其衍生物(包括其衍生物盐形式)、可生物降解和生物相容性聚合物(含聚合物基质材料)，以及非离子水溶性胶体，其中活性剂与可生物降解和生物相容性聚合物离子络合，或者活性剂分散在基质材料中，并且其中组合物为微粒、微球、纳米颗粒或其组合的形式。
11、卡利拉嗪长效剂型的需求未得到满足，特别是对于口服卡利拉嗪有副作用的患者。
技术实现思路
1、本发明提供了长效非肠道药物组合物，其包含治疗有效量的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐，特别是卡利拉嗪hcl。在一些实施方式中，本发明提供了储库形式的长效药物组合物，包含治疗有效量的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐，其适用于在有需要的受试者的医学上可接受的位置进行非肠道施用。本发明还提供通过向有需要的受试者非肠道施用包含治疗有效量的卡利拉嗪或其盐的组合物治疗精神分裂症、重度抑郁症和双相障碍，特别是与双相i型障碍相关的躁狂或混合发作，或与双相i型障碍(双相抑郁)相关的抑郁发作的方法。
2、本发明部分基于以下预料不到的发现：长效卡利拉嗪制剂(如原位植入物)可在较长时间段内以低剂量卡利拉嗪连续流提供节律治疗，从而提供副作用分布的显著改进。令人惊讶的是，现已发现，与常规的口服即释卡利拉嗪制剂相比，根据本发明原理的长效药物组合物提供更优的治疗功效，降低了全身副作用的发生率和/或严重程度。
3、根据第一方面，本发明提供了一种长效非肠道药物组合物，其适合在施用后在有需要的受试者体内形成原位植入物，所述组合物包含治疗有效量的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、药学上可接受的可生物降解载体和生物相容性溶剂，所述药学上可接受的可生物降解载体包含聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(plga)，其含有的乳酸单体与乙醇酸单体的摩尔比为50:50至85:15，并且固有粘度在约0.1至约0.8dl/g的范围内，其中所述组合物在单次施用后持续至少4周释放卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。
4、根据一个实施方式，药物组合物为溶液形式。根据另一个实施方式，药物组合物为悬浮液形式。
5、根据一些实施方式，药物组合物包含盐酸卡利拉嗪(卡利拉嗪hcl)作为活性成分。根据其他实施方式，长效组合物每次注射包含约1至约500mg的卡利拉嗪或其盐(例如，卡利拉嗪hcl)的剂量，包括指定范围内的每个值。根据其他实施方式，长效组合物每次注射包含约1至约100mg的卡利拉嗪或其盐(例如，卡利拉嗪hcl)的剂量，包括指定范围内的每个值。根据其他实施方式，长效组合物释放约1至约10mg的卡利拉嗪或其盐(例如，卡利拉嗪hcl)的每日剂量，包括指定范围内的每个值。
6、根据一些实施方式，长效组合物每次注射包含约0.5％至约20％的卡利拉嗪或其盐(例如，卡利拉嗪hcl)，包括指定范围内的每个值。根据其他实施方式，长效组合物每次注射包含约1％至约10％的卡利拉嗪或其盐(例如，卡利拉嗪hcl)，包括指定范围内的每个值。根据其他实施方式，长效组合物每次注射包含约1％至约5％的卡利拉嗪或其盐(例如，卡利拉嗪hcl)，包括指定范围内的每个值。
7、根据一些实施方式，长效组合物每次注射包含约10至约80mg/ml的卡利拉嗪或其盐(例如，卡利拉嗪hcl)，包括指定范围内的每个值。根据其他实施方式，长效组合物每次注射包含约20至约60mg/ml的卡利拉嗪或其盐(例如，卡利拉嗪hcl)，包括指定范围内的每个值。根据其他实施方式，长效组合物每次注射包含约20至约50mg/ml的卡利拉嗪或其盐(例如，卡利拉嗪hcl)，包括指定范围内的每个值。
8、根据一些实施方式，组合物以约每月一次至约每3个月一次或其间的任何时间段的频率施用。
9、根据其他实施方式，组合物提供了卡利拉嗪活性成分在至少约一个月至约三个月或其间的任何时间段的延长释放。
10、根据某些实施方式，组合物通过肌内注射施用。
11、根据一些实施方式，载体是包含乳酸和乙醇酸端基的聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(plga)。根据一些实施方式，载体是包含乳酸酯和乙醇酸酯端基的聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(plga)。
12、根据一些实施方式，聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(plga)中乳酸单体与乙醇酸单体的摩尔比为50:50。根据一些实施方式，聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(plga)中乳酸单体与乙醇酸单体的摩尔比为75:25。根据一些实施方式，聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(plga)中乳酸单体与乙醇酸单体的摩尔比为85:15。
13、根据一些实施方式，聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(plga)的固有粘度在约0.2至约0.7dl/g的范围内，包括指定范围内的每个值。根据一些实施方式，聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(plga)的固有粘度在约0.3至约0.7dl/g的范围内，包括指定范围内的每个值。根据一些实施方式，聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(plga)的固有粘度在约0.4至约0.6dl/g的范围内，包括指定范围内的每个值。
14、根据一些实施方式，组合物包括单一plga聚合物。根据其他实施方式，组合物包括具有不同固有粘度的两种或更多种plga聚合物的组合。根据其他实施方式，组合物包括具有不同固有粘度的两种plga聚合物的组合。根据进一步的实施方式，具有高固有粘度的plga聚合物与具有低固有粘度的plga聚合物之间的比例范围为2:1至1:1。根据另外的实施方式，plga聚合物的组合具有约0.4至约0.6dl/g范围内的固有粘度，包括指定范围内的每个值。
15、根据一些实施方式，卡利拉嗪或其药学上可接受的盐与plga聚合物之间的比例为约1:1至约1:100，优选地约1:5至约1:25，包括指定范围内的每个值。
16、根据一些实施方式，生物相容性溶剂选自苯甲醇、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸正丙酯、苯甲酸异丙酯、苯甲酸丁酯、苯甲酸异丁酯、苯甲酸叔丁酯和苯甲酸苄酯。每种可能性代表单独的实施方式。根据一个实施方式，生物相容性溶剂是苯甲醇。
17、根据进一步实施方式，本发明的组合物进一步包括选自防腐剂、缓释剂、缓冲剂、ph调节剂及其任意组合的一种或多种药学上可接受的赋形剂。每种可能性代表单独的实施方式。根据一个实施方式，缓释剂为选自甘氨胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、夫西地酸钠、甘氨脱氧胆酸钠和牛磺二氢夫西地酸钠的胆汁盐。每种可能性代表单独的实施方式。根据另一个实施方式，缓释剂选自柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯和卵磷脂。每种可能性代表单独的实施方式。根据另一个实施方式，ph调节剂包括选自苯甲酸、山梨酸、富马酸、己二酸、柠檬酸、琥珀酸、戊二酸、苹果酸、丙二酸、酒石酸、乙酸、乙醇酸、丙酸、月桂酸、辛酸、癸酸和肉豆蔻酸的羧酸。每种可能性代表单独的实施方式。
18、根据一些实施方式，使用ii型溶解装置测量，组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中提供少于约20％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的突释。根据一些实施方式，使用ii型溶解装置测量，组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中提供约2％至约19％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的突释。
19、根据一些实施方式，使用ii型溶解装置测量，组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中在1周内释放少于40％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。根据一些实施方式，使用ii型溶解装置测量，组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中在1周内释放少于30％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。根据一些实施方式，使用ii型溶解装置测量，组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中在1周内释放少于20％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。根据一些实施方式，使用ii型溶解装置测量，组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中在1周内释放约8％至约40％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。
20、根据一些实施方式，使用ii型溶解装置测量，组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中在2周内释放少于55％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。根据一些实施方式，使用ii型溶解装置测量，组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中在2周内释放少于45％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。根据一些实施方式，使用ii型溶解装置测量，组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中在2周内释放少于35％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。根据一些实施方式，使用ii型溶解装置测量，组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中在2周内释放约15％至约53％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。
21、根据一些实施方式，使用ii型溶解装置测量，组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中在3周内释放少于80％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。根据一些实施方式，使用ii型溶解装置测量，组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中在3周内释放少于70％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。根据一些实施方式，使用ii型溶解装置测量，组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中在3周内释放少于60％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。根据一些实施方式，使用ii型溶解装置测量，组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中在3周内释放约36％至约71％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。
22、根据一些实施方式，使用ii型溶解装置测量，组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中在4周内释放少于90％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。根据一些实施方式，使用ii型溶解装置测量，组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中在4周内释放少于80％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。根据一些实施方式，使用ii型溶解装置测量，组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中在4周内释放少于70％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。根据一些实施方式，使用ii型溶解装置测量，组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中在4周内释放约45％至约86％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。
23、根据一些实施方式，使用ii型溶解装置测量，组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中在5周内释放多于50％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。根据一些实施方式，使用ii型溶解装置测量，组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中在5周内释放多于60％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。根据一些实施方式，使用ii型溶解装置测量，组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中在5周内释放多于70％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。根据一些实施方式，使用ii型溶解装置测量，组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中在5周内释放约62％至约92％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。
24、根据一些实施方式，组合物在单次施用后持续至少4周提供治疗有效的卡利拉嗪血浆浓度。根据一些实施方式，组合物在单次施用后约60小时至约600小时之间提供基本恒定的卡利拉嗪血浆浓度，包括指定范围内的每个值。
25、本发明涵盖本文公开的长效卡利拉嗪组合物在治疗精神分裂症、重度抑郁症和/或双相障碍、尤其是与双相i型障碍相关的躁狂或混合发作和/或与双相i型障碍(双相抑郁)相关的抑郁发作的方法中的用途。
26、因此，根据一些实施方式，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的选自精神分裂症、重度抑郁症和双相障碍的疾病或障碍的方法，该方法包括向受试者施用本文所公开的长效非肠道药物组合物。根据一些实施方式，本发明提供了一种本文所公开的长效非肠道药物组合物，用于治疗选自精神分裂症、重度抑郁症和双相障碍的疾病或障碍。每种可能性代表单独的实施方式。
27、如本文所预期，与常规的即释口服卡利拉嗪制剂相比，本发明的储库组合物提供了相等或更优的治疗功效，同时降低了全身水平副作用的发生率和/或严重程度。根据一些实施方式，与即释口服制剂相比，本发明的组合物在受试者中提供了卡利拉嗪和/或其代谢产物去甲基卡利拉嗪(dcar)和二去甲基卡利拉嗪(ddcar)的延长释放或延长作用。
28、本发明的进一步实施方式和全部适用范围将从下文给出的详细描述中变得很显然。然而，应该理解的是，详细描述和具体实施例，虽然指出了本发明的优选实施方式，但仅作为说明给出，因为本领域技术人员将从该详细描述中清楚在本发明的精神和范围内的各种变化和修改。
1.一种长效非肠道药物组合物，其适合在施用后在有需要的受试者体内形成原位植入物，所述组合物包含治疗有效量的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐、药学上可接受的可生物降解载体和生物相容性溶剂，所述药学上可接受的可生物降解载体包含聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(plga)，其含有的乳酸单体与乙醇酸单体的摩尔比为50:50至85:15，固有粘度在约0.1dl/g至约0.8dl/g的范围内，其中所述组合物在单次施用后持续至少4周释放卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的组合物，其为溶液形式。
3.根据权利要求1所述的组合物，其为悬浮液形式。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述卡利拉嗪盐为卡利拉嗪hcl。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其以约每月一次至约每3个月一次的频率施用。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其包含约1mg至约100mg剂量的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其包含约1％至约10％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其包含约20mg/ml至约60mg/ml的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述载体是包含乳酸和乙醇酸端基的聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(plga)。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述载体是包含乳酸酯和乙醇酸酯端基的聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(plga)。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(plga)中乳酸单体与乙醇酸单体的摩尔比为50:50。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(plga)中乳酸单体与乙醇酸单体的摩尔比为75:25。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(plga)中乳酸单体与乙醇酸单体的摩尔比为85:15。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(plga)的固有粘度在约0.2dl/g至约0.7dl/g的范围内。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(plga)的固有粘度在约0.3dl/g至约0.7dl/g的范围内。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(plga)的固有粘度在约0.4dl/g至约0.6dl/g的范围内。
17.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物，其包含单一plga聚合物。
18.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物，其包含两种或更多种具有不同固有粘度的plga聚合物的组合。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的组合物，其中所述生物相容性溶剂选自苯甲醇、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸正丙酯、苯甲酸异丙酯、苯甲酸丁酯、苯甲酸异丁酯、苯甲酸叔丁酯和苯甲酸苄酯。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述生物相容性溶剂为苯甲醇。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的组合物，所述组合物还包括选自防腐剂、缓释剂、缓冲剂、ph调节剂及其任意组合的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述缓释剂为选自脱氧胆酸钠、甘氨胆酸钠、牛磺胆酸钠、夫西地酸钠、甘氨脱氧胆酸钠和牛磺二氢夫西地酸钠的胆汁盐。
23.根据权利要求21所述的组合物，其中所述缓释剂选自柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯和卵磷脂。
24.根据权利要求21所述的组合物，其中所述ph调节剂为选自苯甲酸、山梨酸、富马酸、己二酸、柠檬酸、琥珀酸、戊二酸、苹果酸、丙二酸、酒石酸、乙酸、乙醇酸、丙酸、月桂酸、辛酸、癸酸和肉豆蔻酸的羧酸。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的组合物，其中，使用ii型溶解装置测量，所述组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中提供少于约20％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的突释。
26.根据权利要求25所述的组合物，其中，使用ii型溶解装置测量，所述组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中提供约2％至约19％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐的突释。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的组合物，其中，使用ii型溶解装置测量，所述组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中在1周内释放少于40％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求27所述的组合物，其中，使用ii型溶解装置测量，所述组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中在1周内释放约8％至约40％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的组合物，其中，使用ii型溶解装置测量，所述组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中在2周内释放少于约55％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。
30.根据权利要求29所述的组合物，其中，使用ii型溶解装置测量，所述组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中在2周内释放约15％至约53％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的组合物，其中，使用ii型溶解装置测量，所述组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中在3周内释放少于约80％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。
32.根据权利要求31所述的组合物，其中，使用ii型溶解装置测量，所述组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中在3周内释放约36％至约71％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的组合物，其中，使用ii型溶解装置测量，所述组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中在4周内释放少于约90％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。
34.根据权利要求33所述的组合物，其中，使用ii型溶解装置测量，所述组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中在4周内释放约45％至约86％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的组合物，其中，使用ii型溶解装置测量，所述组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中在5周内释放少于约50％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。
36.根据权利要求35所述的组合物，其中，使用ii型溶解装置测量，所述组合物在含有0.1％十二烷基硫酸钠的水性介质中在5周内释放约62％至约92％的卡利拉嗪或其药学上可接受的盐。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的组合物，其在单次施用后持续至少4周提供治疗有效的卡利拉嗪血浆浓度。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的组合物，其在单次施用后约60小时至约600小时提供基本恒定的卡利拉嗪血浆浓度。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的组合物，与常规的即释口服卡利拉嗪制剂相比，所述组合物提供相等或更优的治疗功效，同时降低全身水平副作用的发生率和/或严重程度。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的组合物，与即释口服制剂相比，所述组合物在受试者中提供卡利拉嗪和/或其代谢产物去甲基卡利拉嗪(dcar)和二去甲基卡利拉嗪(ddcar)的延长释放或延长作用。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的组合物，用于治疗选自精神分裂症、重度抑郁症和双相障碍的疾病或障碍。
42.根据权利要求41所述用途的组合物，其中治疗双相障碍包括治疗与双相i型障碍相关的躁狂或混合发作和/或与双相i型障碍相关的抑郁发作。
43.一种治疗有需要的受试者的选自精神分裂症、重度抑郁症和双相障碍的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用权利要求1至40中任一项所述的长效非肠道药物组合物。
44.根据权利要求43所述的方法，其中治疗双相障碍包括治疗与双相i型障碍相关的躁狂或混合发作和/或与双相i型障碍相关的抑郁发作。
