本发明涉及一种pak1的蛋白降解剂、其用途及含其的药物组合物。
背景技术：
1、pak1是pak(p21激活激酶)丝氨酸/半胱氨酸蛋白激酶家族成员，是rhogtp酶rac1和cdc42的相互作用因子，其催化活性和支架作用在细胞信号传导中发挥多种作用。受pak1调节的信号转导级联包括mapk、akt、wnt1/β-catenin、erα、bad和nf-κb等途径，参与调节细胞增殖和存活。pak1还参与细胞运动的调控，传递控制细胞骨架动态、细胞形状和粘附的各种信号。
2、在多种人类恶性肿瘤中pak1均表现出功能增强，意味着pak1在肿瘤的发展和进程中可能发挥着重要作用。pak1基因的扩增以及pak1蛋白水平的升高往往与侵袭性肿瘤表型、化疗耐药和不良预后有关。除了基因扩增和蛋白过表达外，pak1还可能会因上游调控因子如rac1、ras和merlin的突变，导致过度激活，从而传递致癌信号，造成细胞转变成癌细胞表型。因此，靶向干扰pak1可能是一种有前景的肿瘤治疗方法。2型神经纤维瘤病小鼠模型的研究中发现，pak1基因缺失能有效减缓小鼠的听力损失和神经鞘瘤的生长，且没有明显的全身毒性。
3、pak1的信号转导活性由其酶活性和支架功能介导，因此相较pak1抑制剂，pak1降解剂理论上具有更强的药效潜力。protac(蛋白水解靶向嵌合体)是一种双功能化合物，分子结构包含靶蛋白结合配体以及e3泛素连接酶配体，两个配体由连接子(linker)连接。protac分子能够同时结合靶蛋白以及e3泛素连接酶形成三元复合物，利用e3泛素连接酶体系对靶蛋白进行泛素化标记，从而诱导靶蛋白在蛋白水解酶体作用下的降解，达到清除致病蛋白的目的。不同于小分子抑制剂仅能抑制靶蛋白酶活性，protac分子通过诱导目标蛋白的降解，不仅能够抑制其酶活性，同时能够消除靶蛋白的骨架蛋白功能。
技术实现思路
1、本发明提供了如下式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2、
3、其中，l为连接基团。
4、本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐可为如下任一化合物：
5、
6、本发明还提供了如上所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备pak1的蛋白降解剂中的用途。该用途包括治疗肿瘤的用途。
7、本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所示的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
8、如本文所述，术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的药学上可接受的有机或无机盐。
1.一种如下式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为如下任一化合物：
3.一种药物组合物，其特征在于，其包含如权利要求1任一所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
4.一种如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备pak1蛋白降解剂中的用途。
5.一种如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肿瘤的用途。
