本发明属于药物制剂制备，具体涉及一种右美沙芬缓释干混悬剂及其制备方法。
背景技术：
1、右美沙芬(dextromethorphan)为吗啡类中枢神经镇咳药，临床上应用其氢溴酸盐，为中枢性镇咳药，可抑制延脑咳嗽中枢而产生镇咳作用，其镇咳作用与可待因相等或稍强，长期服用无依赖性和耐受性。右美沙芬的结构式为：
2、
3、在临床上，已上市右美沙芬制剂包括片剂、膜剂和缓释混悬液等，主要可以用于治疗感冒、急慢性支气管炎、咽喉炎等上呼吸道感染引起的咳嗽。
4、目前，右美沙芬口服制剂均为一天服用三次，这是因为现有缓释制剂在6～8h左右右美沙芬就几乎完全释放，所以服用次数无法降低，例如中国发明专利《cn106963736a-氢溴酸右美沙芬缓释干混悬剂及其制备方法》和《cn116115584a-一种右美沙芬缓释微丸及混悬液》所公开的技术，虽然《cn106963736a》认为其制剂只需要一天给药一次，但事实上该制剂在8h时右美沙芬就释放了90％、10h时几乎完全释放，药效持续时间根本达不到一天给药一次的要求；并且《cn106963736a》制备工艺使用的是药用树脂微囊技术，但药用树脂微囊技术生产效率低、成本高，不适合工业化生产。此外，现有技术中还有口服缓释混悬溶液剂型，例如《cn117017911b-一种氢溴酸右美沙芬缓释混悬液及其制备方法》，但液体制剂的体积较大、携带不方便。
5、为进一步提高患者的给药依从性，同时方便儿童吞服用药，需要开发一种缓释时间更长的右美沙芬缓释干混悬剂，以实现将服药次数减少至一天一次，改善患者给药的依从性。
技术实现思路
1、本发明提供了一种右美沙芬缓释干混悬剂及其制备方法，该干混悬剂含有治疗剂量的右美沙芬，具有口感好，服用方便，患者(尤其儿童)服药依从性好，计量准确，制备工艺简单，运输携带方便，适合工业化生产。
2、采用的技术方案为：一种右美沙芬缓释干混悬剂，至少包括以氢溴酸盐形式使用的右美沙芬，所述干混悬剂由右美沙芬缓释微丸和干混悬剂基质辅料组成，干混悬剂中右美沙芬缓释微丸的重量为10mg～45mg、重量占比为20～60％；其中右美沙芬缓释微丸从里到外由空白丸芯、载药层、隔离层和缓释层组成，右美沙芬缓释微丸中缓释层的重量占比为20～40％，缓释层由缓释材料、增塑剂及致孔剂组成；干混悬剂基质辅料至少包括填充剂、助悬剂和矫味剂。
3、而且，右美沙芬缓释微丸的空白丸芯由蔗糖、微晶纤维素或二氧化硅的一种或几种组成；载药层中的粘合剂由聚维酮、羟丙纤维素或羟丙甲纤维素的一种或几种组成；隔离层由聚乙二醇、羟丙纤维素或羟丙甲纤维素的一种或几种组成。
4、而且，缓释层的缓释材料为乙基纤维素或丙烯酸树脂；增塑剂为聚乙二醇或柠檬酸三乙酯；致孔剂由聚乙二醇、羟丙纤维素或羟丙甲纤维素中的一种或几种组成。
5、而且，所述干混悬剂的重量占比为：右美沙芬缓释微丸：5～20％；填充剂：50-80％；助悬剂：0.2-10％；矫味剂：1-20％。
6、而且，填充剂由乳糖、微晶纤维素、蔗糖粉、甘露醇或山梨醇中的一种或几种组成；助悬剂由羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、黄原胶或阿拉伯胶中的一种或几种组成；矫味剂包括甜味剂和/或香料香精，甜味剂由三氯蔗糖、糖精钠、麦芽糖醇、安赛蜜、甜菊糖苷中的一种或几种组成；香料香精由橙味香精、菠萝香精、樱桃香精、苹果香精、香蕉香精、蓝莓香精、桃子香精、芒果香精、葡萄香精中的一种或几种组成。
7、一种右美沙芬缓释干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
8、步骤1.向纯化水中加入氢溴酸右美沙芬和载药层原料，搅拌至完全溶解，得含药溶液；取直径为0.3～0.6mm的空白丸芯置于流化床中，采用底喷方式上药，控制物料温度为40～45℃，底喷上药完毕后，在流化床中继续干燥至水分在2％以内后取出，即得载药微丸；
9、步骤2.将隔离层原料溶于纯化水中，搅拌至完全溶解，得隔离层包衣液；取步骤1所得载药微丸置于流化床中，采用底喷方式包衣，控制物料温度为40～45℃，包衣完毕后，在流化床中继续干燥15min后取出，即得隔离层微丸；
10、步骤3.将缓释材料和致孔剂加入90％乙醇溶液中，持续搅拌至完全溶解；之后再加入增塑剂，继续搅拌制得缓释层包衣液；取步骤2所得隔离层微丸置于流化床中，采用底喷方式包衣，控制物料温度为35～42℃，包衣完毕后继续干燥10min，即得右美沙芬缓释微丸；
11、步骤4.将填充剂、助悬剂和矫味剂与缓释微丸进行第一次等量混匀，之后再加入填充剂进行二次混匀，测中间体含量，按照规格灌装，即得右美沙芬缓释干混悬剂。
12、而且，步骤1中空白丸芯由蔗糖、微晶纤维素或二氧化硅的一种或几种组成；载药层原料由聚维酮、羟丙纤维素或羟丙甲纤维素的一种或几种组成。
13、而且，步骤2中隔离层原料由聚乙二醇、羟丙纤维素或羟丙甲纤维素的一种或几种组成。
14、而且，步骤3中缓释材料为乙基纤维素或丙烯酸树脂；致孔剂由聚乙二醇、羟丙纤维素或羟丙甲纤维素中的一种或几种组成；增塑剂为聚乙二醇或柠檬酸三乙酯。
15、与现有技术相比，本技术方案的有益效果在于：
16、(1)右美沙芬药物通过微丸包衣技术，在15h时才释放90％、24h后才完全释放，真正实现了一天只需给药一次的缓释效果。
17、(2)缓释微丸在制剂中分布均匀、稳定，工艺简单，便于储存运输。且制备方法所主要涉及在流化床锅体中采用底喷方式上药，适合工业化生产，克服了现有药用树脂微囊技术生产效率低、成本高的问题。
18、(3)本品即冲即用，避免了液体制剂携带不方便，分剂量不准确的问题。
19、(4)通过在处方中加入矫味剂，进一步改善了制剂口感，便儿童服用。同时，可根据儿童最小服药剂量进行单剂量包装，避免服药过量，确保了儿童用药安全。
20、(5)通过层层包衣、逐步制备空白丸芯-载药微丸-隔离层微丸-右美沙芬缓释微丸-右美沙芬缓释干混悬剂的方法，以及先混合缓释材料和致孔剂、再混合增塑剂的缓释层包衣液制备工艺，才实现了一天只需给药一次的缓释效果。
1.一种右美沙芬缓释干混悬剂，至少包括以氢溴酸盐形式使用的右美沙芬，其特征在于：所述干混悬剂由右美沙芬缓释微丸和干混悬剂基质辅料组成，干混悬剂中右美沙芬缓释微丸的重量占比为5～20％；其中右美沙芬缓释微丸从里到外由空白丸芯、载药层、隔离层和缓释层组成，右美沙芬缓释微丸中缓释层的重量占比为20～40％，缓释层由缓释材料、增塑剂及致孔剂组成；干混悬剂基质辅料至少包括填充剂、助悬剂和矫味剂。
2.根据权利要求1所述的一种右美沙芬缓释干混悬剂，其特征在于：右美沙芬缓释微丸的空白丸芯由蔗糖、微晶纤维素或二氧化硅的一种或几种组成；载药层中的粘合剂由聚维酮、羟丙纤维素或羟丙甲纤维素的一种或几种组成；隔离层由聚乙二醇、羟丙纤维素或羟丙甲纤维素的一种或几种组成。
3.根据权利要求1所述的一种右美沙芬缓释干混悬剂，其特征在于：缓释层的缓释材料为乙基纤维素或丙烯酸树脂；增塑剂为聚乙二醇或柠檬酸三乙酯；致孔剂由聚乙二醇、羟丙纤维素或羟丙甲纤维素中的一种或几种组成。
4.根据权利要求1所述的一种右美沙芬缓释干混悬剂，其特征在于：所述干混悬剂的重量占比为：右美沙芬缓释微丸：5～20％；填充剂：50-80％；助悬剂：0.2-10％；矫味剂：1-20％。
5.根据权利要求1所述的一种右美沙芬缓释干混悬剂，其特征在于：所述干混悬剂中右美沙芬缓释微丸的重量为10mg～45mg。
6.根据权利要求1所述的一种右美沙芬缓释干混悬剂，其特征在于：填充剂由乳糖、微晶纤维素、蔗糖粉、甘露醇或山梨醇中的一种或几种组成；助悬剂由羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、黄原胶或阿拉伯胶中的一种或几种组成；矫味剂包括甜味剂和/或香料香精，甜味剂由三氯蔗糖、糖精钠、麦芽糖醇、安赛蜜、甜菊糖苷中的一种或几种组成；香料香精由橙味香精、菠萝香精、樱桃香精、苹果香精、香蕉香精、蓝莓香精、桃子香精、芒果香精、葡萄香精中的一种或几种组成。
7.根据权利要求1所述的一种右美沙芬缓释干混悬剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤1中空白丸芯由蔗糖、微晶纤维素或二氧化硅的一种或几种组成；载药层原料由聚维酮、羟丙纤维素或羟丙甲纤维素的一种或几种组成。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤2中隔离层原料由聚乙二醇、羟丙纤维素或羟丙甲纤维素的一种或几种组成。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤3中缓释材料为乙基纤维素或丙烯酸树脂；致孔剂由聚乙二醇、羟丙纤维素或羟丙甲纤维素中的一种或几种组成；增塑剂为聚乙二醇或柠檬酸三乙酯。
