本发明涉及生物医药，尤其是涉及一种il-17a mrna的反义寡核苷酸及其应用和药用组合物。
背景技术：
1、白细胞介素17(il-17)是一种重要的细胞因子，在黏膜免疫中具有多种作用，是许多自身免疫、炎症性疾病和癌症的主要病理细胞因子和治疗靶点。il-17家族主要由六种结构相关的细胞因子组成：il-17a、il-17b、il-17c、il-17d、il-17e(il-25)和il-17f。在六个成员中，il-17a是第一个被发现的，也是il-17家族中最重要的和研究最多的细胞因子。
2、干眼病(dry eye disease,ded)是一种常见的眼表多因素疾病，其主要的临床症状表现为眼痛、光敏感、干燥、刺激、视力波动或模糊等。干眼病影响着全球数百万患者，其患病率为5％-50％，并随着年龄的增长而增加，极大的影响了患者的工作和生活质量。不受控制的严重ded可导致角膜溃疡和瘢痕形成，从而导致视力丧失。多种因素导致的泪膜稳态破坏可导致泪液渗透压升高，进而导致角膜和结膜损伤，最终促进ded的发生和发展。tfosdews(tear film&ocular surface society)ii共识表明慢性炎症在这一过程中起着重要作用，高渗透压应激诱导眼表炎症性损伤，进一步加剧炎症反应。
3、多项研究表明il-17a在干眼病中起到了至关重要的作用。在小鼠干眼病发生发展过程中，其引流淋巴结内cd4+t细胞(th1)和th17细胞比例升高，ifn-γ和il-17a细胞因子水平升高。il-17a显著增加了角膜上皮细胞中il-6、il-8和il-1β的转录或分泌水平，促进角膜炎症反应，导致角膜屏障受损。使用il-17a的中和抗体可以显著缓解干眼病的症状。此外，在干眼病患者中，il-17a的显著增加与角膜上皮细胞中il-6、il-8和il-1β的转录或分泌水平升高相关，这些因子的表达水平与眼表疾病指数(osdi)、泪膜破裂时间(but)和角膜荧光素染色评分等呈正相关。进一步地研究表明，il-17a不仅在干眼病的局部炎症反应中起作用，还可能通过系统性免疫反应影响干眼病的严重程度。例如，在系统性免疫介导的疾病患者中，il-17a的血清水平与干眼症的严重程度呈正相关。抑制il-17a可以减轻干眼症的临床表现，如使用磷酸二酯酶4型(pde4)抑制剂cilomilast可以显著减少实验性干眼病模型中的il-17相关免疫反应。
4、目前，干眼病领域仍存在很大的未被满足的临床需求，主要研发管线仍在临床阶段，以小分子化药的研发为主。
5、核酸药物是继小分子药物和抗体药物后的第三大类药物，与传统的小分子药物和抗体药物相比，其主要作用于蛋白质合成上游，在基因转录后、蛋白质翻译前阶段进行调控。核酸药物具有靶点明确、设计简便、研发周期短、特异性强、应用范围广泛和长效性等优点。经化学修饰后的反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide，aso)药物具有一定的体内稳定性、高特异性、能够解决传统小分子化药和生物药无法可及的靶点，且可减少全身药物毒性等特点，并在局部给药的疾病中的疗效明显优于需全身给药的疾病(如，治疗脊髓性肌萎缩症的nusinersen，其采取鞘内注射的给药方式)。
6、有鉴于此，特提出本发明。
技术实现思路
1、本发明的第一目的在于提供il-17a mrna的反义寡核苷酸，以解决上述技术问题。
2、本发明的第二目的在于提供上述反义寡核苷酸的应用。
3、本发明的第三目的在于提供一种药用组合物。
4、为了实现以上目的，特采用以下技术方案：
5、第一方面，本发明提供了il-17a mrna的反义寡核苷酸，所述反义寡核苷酸的核苷酸序列如seq id no.1、3、5-18、20-23、26-28或31所示。
6、作为进一步技术方案，所述反义寡核苷包括一个或多个修饰的糖、一个或多个修饰的核酸碱基或者一个或多个修饰的核苷间键。
7、作为进一步技术方案，所述修饰的糖包括2'-修饰的糖；
8、所述2'-修饰的糖包括2'-o-甲氧基乙基修饰的糖。
9、作为进一步技术方案，所述修饰的核酸碱基包括5-甲基胞嘧啶。
10、作为进一步技术方案，所述修饰的核苷间键包括硫代磷酸酯核苷间键。
11、作为进一步技术方案，所述反义寡核苷酸包括：由10个连接的2'脱氧核苷组成的缺口区段、由5个连接的核苷组成的5'翼区段，以及由5个连接的核苷组成的3'翼区段；所述缺口区段定位于所述5'翼区段与所述3'翼区段之间；
12、所述5'翼区段的每个核苷酸中的糖为2'-o-甲氧基乙基修饰的糖；
13、所述3'翼区段的每个核苷酸中的糖为2'-o-甲氧基乙基修饰的糖；
14、所述反义寡核苷酸中的胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶；
15、所述反义寡核苷酸中的核苷间键为硫代磷酸酯核苷间键。
16、第二方面，本发明提供了上述反义寡核苷酸在如下a或b中的应用：
17、a.敲降il-17amrna的表达水平；
18、b.制备治疗il-17a相关疾病的药物中的应用。
19、作为进一步技术方案，所述il-17a相关疾病包括干眼症。
20、第三方面，本发明提供了一种药用组合物，包括上述反义寡核苷酸。
21、作为进一步技术方案，还包括药学上可接受的载体。
22、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
23、本发明提供的il-17a mrna的反义寡核苷酸能够与il-17a mrna特异性结合，结合后招募rnase h，进而实现il-17amrna的降解，阻止il-17a蛋白的合成，能够用于制备治疗il-17a相关疾病的药物中。
1.il-17amrna的反义寡核苷酸，其特征在于，所述反义寡核苷酸的核苷酸序列如seqid no.1、3、5-18、20-23、26-28或31所示。
2.根据权利要求1所述的反义寡核苷酸，其特征在于，所述反义寡核苷包括一个或多个修饰的糖、一个或多个修饰的核酸碱基或者一个或多个修饰的核苷间键。
3.根据权利要求2所述的反义寡核苷酸，其特征在于，所述修饰的糖包括2'-修饰的糖；
4.根据权利要求2所述的反义寡核苷酸，其特征在于，所述修饰的核酸碱基包括5-甲基胞嘧啶。
5.根据权利要求2所述的反义寡核苷酸，其特征在于，所述修饰的核苷间键包括硫代磷酸酯核苷间键。
6.根据权利要求1-5任一项所述的反义寡核苷酸，其特征在于，所述反义寡核苷酸包括：由10个连接的2'脱氧核苷组成的缺口区段、由5个连接的核苷组成的5'翼区段，以及由5个连接的核苷组成的3'翼区段；所述缺口区段定位于所述5'翼区段与所述3'翼区段之间；
7.权利要求1-6任一项所述的反义寡核苷酸在如下a或b中的应用：
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述il-17a相关疾病包括干眼症。
9.一种药用组合物，其特征在于，包括权利要求1-6任一项所述的反义寡核苷酸。
10.根据权利要求9所述的药用组合物，其特征在于，还包括药学上可接受的载体。
