本发明涉及glp-1受体激动剂或其药物组合物在用于改善或缓解多巴胺依赖方面的用途，具体涉及司美格鲁肽或其药物组合物在用于改善或缓解多巴胺依赖、抑制多巴胺成瘾后所产生的负面情绪状态方面的用途。
背景技术：
1、成瘾从古至今一直是个严重问题，成瘾根据其发展过程可主要划分为依次三个阶段，即滥用&沉迷、戒断&消沉、占据&渴求，随着这三个阶段的不断循环往复，在未加治疗干预的情况下成瘾者的症状会不断加剧。
2、在第一阶段，成瘾性物质使大脑中的奖赏区域分泌出大量的多巴胺，多巴胺水平的急剧上升给个体带来愉悦感，大脑将愉悦感与愉悦感发生前的外部环境（即成瘾原因）联系在一起。随着这种奖赏刺激的不断重复，多巴胺细胞不再对奖赏本身反应，转而对刺激源进行期望性放电。然而与自然奖赏不同的是，重复性的摄入成瘾性物质后大脑中的多巴胺细胞不会停止放电，而是持续性地提高多巴胺分泌水平。简而言之，多巴胺水平的改变是促使瘾者产生冲动行为的主要原因。在第二阶段，此时大脑的多巴胺系统发生了明显的功能紊乱，这种紊乱引起的一个重要后果是健康的奖赏刺激无法产生成瘾发生前的正常驱动力水平。经过多巴胺系统的条件化学习，成瘾者的奖赏和动机系统被改变了，转而只关注成瘾物相关的刺激源。除此之外，重复性地暴露在刺激源之下还会引起大脑中包括杏仁核在内的脑回路的适应性变化，由此产生了戒断&消沉阶段。在这个阶段中，个体对于压力的反应性提高，从而放大负面情绪，例如焦虑等负面情绪状态。内稳态的失衡和放大的负面情绪驱使个体采取行动来逃避成瘾物消失后的不适感，而解决方案往往是再次使用成瘾物，由此产生了成瘾的恶性循环。在第三阶段，除了上述奖赏和情绪回路的改变，成瘾的加深还伴随着前额皮层区域功能的损伤。前额区域多巴胺信号的紊乱严重地损害了各种执行功能，例如自我调控、决策、选择灵活性及动作发起、凸显性分配、错误监控等。多巴胺信号的失调削弱了个体对成瘾物摄入冲动的抵抗力，也阻碍其做出停止摄入的决策。因此前额调控回路中的损伤是成瘾后冲动性药物摄入行为恶化的根源之一。
3、酒精是早已公认的成瘾物质，酒精成瘾是位居第三的全球性公共卫生问题。根据who的报告，从1990～2020年，在所有疾病风险因素中排行榜中，饮酒已从第六位上升至第三位，仅次于高血压和吸烟。全球每年因饮酒造成大约 400 万人死亡。酒精成瘾又称为酒精使用障碍(aud）。酒精成瘾特征是强迫性地寻求和摄入酒精，失去对摄入的控制，以及在戒断期间出现焦虑等负面情绪状态。其过程一般分为三个阶段：尝试着饮酒；饮酒失去控制即饮酒量的增加；强迫性的寻找并摄入酒精。其原理是由中脑边缘多巴胺系统正面强化酒精成瘾。酒精与其他滥用药物（吗啡、可卡因、氯胺酮等）成瘾都是通过激活中脑边缘多巴胺系统来强化成瘾。中脑边缘多巴胺系统由腹侧被盖区（vta）和伏隔核（nac）组成。其强化酒精成瘾的机理为：酒精刺激vta 中的多巴胺神经元使其释放多巴胺，与此同时酒精会激活vta 中γ-氨基丁酸神经元细胞膜上的μ阿片受体使其解除对多巴胺神经元的抑制，进而使其释放多巴胺。多巴胺除了递送亢奋和欢愉的信息也会令人上瘾，可以说人们对一些事物上瘾主要是由于多巴胺分泌。多巴胺作用于前额叶皮层多巴胺d1和d2受体。当摄入成瘾物例如饮酒，会模拟由阶段性放电产生的高浓度多巴胺，激活d1和d2受体使机体产生愉悦感，强化酒精成瘾。目前没有可用于积极改善或缓解酒精依赖的治疗选项，根据世界卫生组织调查报告显示，每100个15岁以上的中国人中，就有一个有潜在可能或已经患上“酒精成瘾”疾病，同时我国每年有数十余万人因酒精依赖症状死于酒精中毒，占死亡率的2.3%，致残二百余万人，占总致残率的 4.0%。截止今日因酒精依赖致死致残率依然在上升。
4、中国专利2018800585280公开glp-1受体激动剂具有治疗肥胖症的潜力，但其仅通过初级试验进行说明，并未公开详细的治疗原理，使公众无法相信其试验结论。迄今为止，尚未有资料证实并详细阐述glp-1受体激动剂在影响成瘾方面的用途，因此确定glp-1受体激动剂是否对多巴胺成瘾及成瘾后所产生的负面状态有影响效果是一个有待解决的重要问题。
技术实现思路
1、在试验中本发明人惊奇地发现，glp-1受体激动剂具有改善或缓解多巴胺依赖的能力，具体涉及glp-1受体激动剂对成瘾后负面情绪调控的作用能力，本发明公开了一种用于改善或缓解多巴胺依赖，并抑制成瘾后所产生的负面状态（例如焦虑）的方法，其包括施用glp-1受体激动剂或其药物组合物。
2、在一些实施方案中，本发明用于改善或缓解多巴胺依赖的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用glp-1受体激动剂并且所述受试者患有代谢综合征。在一些实施方案中，本发明涉及用于改善或缓解多巴胺依赖的方法，其中所述方法包括向有需要的人类受试者施用glp-1受体激动剂并且所述受试者患有一种或多种选自前驱糖尿病、糖尿病、心血管疾病、肥胖症和高血压的适应症。在一些实施方案中，本发明涉及用于改善或缓解多巴胺依赖的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用司美格鲁肽。
3、在一些实施方案中，本发明涉及用于改善或缓解多巴胺依赖风险的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用glp-1受体激动剂并且所述受试者患有代谢综合征。在一些实施方案中，本发明涉及用于改善或缓解多巴胺依赖风险的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用glp-1受体激动剂并且所述受试者患有一种或多种选自前驱糖尿病、糖尿病、心血管疾病、肥胖症和高血压的适应症。在一些实施方案中，本发明涉及用于改善或缓解多巴胺依赖风险的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用司美格鲁肽。
4、成瘾的指代分成很多种，本发明所述的成瘾指的是由多巴胺依赖引起的，代表性成瘾物质包括食物、酒精、咖啡因、大麻、各类致幻剂、吸入剂、鸦片、镇定剂、安眠药、兴奋剂、香烟等。物质成瘾的代表表现是a、冲动性地寻求和使用药物；b、失控性的使用/摄入行为；c、脱离药物后产生大量负面情绪状态，例如焦虑等负面情绪状态。对于健康个体，冲动性特质是一个与成瘾行为具有高度相关性的人格因素。冲动性指代的是在做出行动时缺乏计划，且几乎不考虑这种行为可能带来的后果的一种人格特质。来自动物模型的直接证据表明冲动性与成瘾行为存在直接联系，来自人格、行为、神经生理学三方面的人类证据表明冲动性可以被一个两因素的模型概括。首先是自下而上的过程，对应的是大脑中杏仁核、腹侧纹状体等脑区对于获得奖赏刺激的动机性活动增强现象，有研究者用“寻求刺激”、“奖赏过度敏感”这样的过程；其次是降低的自上而下行为控制能力，对应的神经机制是皮层系统中腹内侧、背外侧前额皮层以及前扣带、脑岛的异常，常用的形容词汇有“自我调控弱化”、“反应抑制功能受损”、“高冲动性”。
5、酒精成瘾就是多巴胺依赖代表，酒精成瘾者的饮酒特点主要表现为长期大量饮酒。有研究证明，从偶尔适度饮酒到经常且不受控制饮酒的转变主要是与奖赏系统的激活有关。酒精作为一种奖赏物质，个体摄入后能产生兴奋愉悦感从而触发奖赏效应，并对它产生渴求和依赖。奖赏系统的激活主要由中脑边缘多巴胺系统参与调节，中脑腹侧被盖区（vta）含有大量的多巴胺（da）能神经元，其能投射到其它不同的脑区，包括伏隔核（nac）、中央杏仁核（cea）、内侧前额叶皮层（mpfc）和海马（hp）等，从而调节一系列的行为，例如：学习、记忆、焦虑、抑郁等。胰高血糖素样肽-1（glp-1）是一种肠降血糖素激素和神经肽，最初被发现在肠道中合成，后来发现其能够穿过血脑屏障进入中枢神经系统（cns），也可以由cns 中的神经元和小胶质细胞产生。大量研究表明 glp-1 在脑干和下丘脑对食物摄取的调节具有重要作用。通过研究发现，glp-1也可以通过奖赏环路（包括vta和nac）来调节食物奖励行为。
6、在一些实施方案中，如本文所用的术语“治疗”包括针对所提及的医学适应症的预防、延迟、缓解、降低发生风险、改善或治愈性治疗。治疗可以是对症治疗或改善疾病的治疗。在一些实施方案中，如本文所用的术语治疗是指预防所提及的医学适应症。在一些实施方案中，如本文所用的术语治疗是指延迟(例如延迟发作)所提及的医学适应症。在一些实施方案中，如本文所用的术语治疗是指降低发生所提及的医学适应症的风险。在一些实施方案中，如本文所用的术语治疗是指改善所提及的医学适应症。在一些实施方案中，如本文所用的术语治疗是指治愈性地治疗所提及的医学适应症。
7、在一些实施方案中，本发明待施用glp-1受体激动剂的受试者可以是人，例如成年人(也称为成人)。在一些实施方案中，受试者患有代谢综合征。如本文所用的，术语“代谢综合征”是指选自前驱糖尿病、糖尿病、心血管疾病、肥胖症和高血压的一种或多种适应症。在一些实施方案中，“代谢综合征”是指选自前驱糖尿病、糖尿病、心血管疾病、肥胖症和高血压的至少两种适应症。在一些实施方案中，“代谢综合征”是指选自前驱糖尿病、糖尿病、心血管疾病、肥胖症和高血压的至少三种适应症。在一些实施方案中，受试者患有前驱糖尿病。在一些实施方案中，受试者患有糖尿病。在一些实施方案中，糖尿病是2型糖尿病。在一些实施方案中，受试者患有肥胖症。在一些实施方案中，受试者患有心血管疾病。在一些实施方案中，受试者患有肥胖症。在一些实施方案中，肥胖症是bmi至少为25kg/m2 ，例如至少27kg/m2 或至少30kg/m2 。在一些实施方案中，受试者患有高血压。在一些实施方案中，心血管疾病包括冠状动脉疾病(如心绞痛和心肌梗死)、卒中、心力衰竭、高血压性心脏病、风湿性心脏病、心肌病、心律失常、先天性心脏病、瓣膜性心脏病、心脏炎、主动脉瘤、外周动脉疾病、血栓栓塞性疾病和静脉血栓形成中的一种或多种。在一些实施方案中，受试者先前已施用胰岛素。
8、在一些实施方案中，本发明所用的术语“glp-1受体激动剂”是指完全或部分激活人glp-1受体的化合物。在一些实施方案中，用于本发明的glp-1受体激动剂是酰化glp-1受体激动剂。与glp-1受体激动剂关联使用的术语“酰化”是指该glp-1受体激动剂共价连接有至少一个包含亲脂性部分如脂肪酸或脂肪二酸的取代基。在一些实施方案中，该取代基包含脂肪酸或脂肪二酸。在一些实施方案中，术语glp-1受体激动剂以及本文描述的具体glp-1受体激动剂还涵盖其盐形式。因此，glp-1受体激动剂应表现出“glp-1活性”，glp-1活性是指该化合物(即glp-1受体激动剂)与glp-1受体结合，并启动信号转导途径，从而导致促胰岛素作用或其他本领域已知的生理效应的能力。
9、在一些实施方案中，本发明的方法包括glp-1受体激动剂司美格鲁肽。司美格鲁肽是n-epsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(s)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基-氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][aib8,arg34]glp-1-(7-37)。在一些实施方案中，司美格鲁肽每天施用一次或以更低频率施用，例如每天一次或每周一次。在一些实施方案中，在当天的任何时间施用glp-1受体激动剂。在一些实施方案中，本发明的方法持续至少约48周，如至少约1年。
10、在一些实施方案中，司美格鲁肽是本发明方法中施用的唯一glp-1受体激动剂。在一些实施方案中，司美格鲁肽是本发明方法中施用的仅有活性成分。在一些实施方案中，司美格鲁肽是本发明方法中施用的仅有活性成分。在一些实施方案中，本发明的方法包括向受试者施用一种或多种不是glp-1受体激动剂的额外活性成分。
11、在一些实施方案中，glp-1受体激动剂可以以药物组合物的形式来施用。该药物组合物可以是液体或固体形式。
12、在一些实施方案中，由glp-1受体激动剂形成的药物组合物通过肠胃外给药，所述药物组合物可包含浓度为0.1mg/ml至100mg/ml的glp-1受体激动剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含0.01-50mg/ml，或0.01-20mg/ml，或0.01-10mg/ml的glp-1受体激动剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含0.1-20mg/ml的glp-1受体激动剂。
13、在一些实施方案中，药物组合物可以进一步包含一种或多种药学上可接受的辅料，例如选自缓冲体系、防腐剂、张度剂、螯合剂、稳定剂和表面活性剂的辅料。在一些实施方案中，该药物组合物包含一种或多种药学上可接受的辅料，例如选自缓冲液、等渗剂和防腐剂的一种或多种。药物活性成分与各种辅料的配制是本领域已知的，术语“辅料”泛指除活性治疗成分例如glp-1受体激动剂以外的任何组分。辅料可以是惰性物质、无活性物质和/或非药学活性物质。
14、在一些实施方案中，所述药物组合物的ph在7.0-10.0，如7.0至9.5或7.2至9.5的范围内。在一些实施方案中，所述药物组合物的ph在7.0-8.5，如7.0至7.8或7.8至8.2的范围内。在一些实施方案中，所述药物组合物的ph为7.4。在一些实施方案中，所述药物组合物的ph为8.15。在一些实施方案中，所述药物组合物包含磷酸盐缓冲液，如磷酸钠缓冲液，例如磷酸二钠。在一些实施方案中，所述药物组合物包含等渗剂，如丙二醇。在一些实施方案中，所述药物组合物包含防腐剂，如苯酚。
15、在一些实施方案中，所述药物组合物可以是溶液或悬浮液的形式。在一些实施方案中，所述药物组合物是水性组合物，如水溶液或水性悬浮液。术语“水性组合物”被定义为包含至少50％w/w水的组合物。类似地，术语“水溶液”被定义为包含至少50％w/w水的溶液，而术语“水性悬浮液”被定义为包含至少50％w/w水的悬浮液。水性组合物可包含至少50％w/w的水，或至少60％、70％、80％或甚至至少90％w/w的水。
16、在一些实施方案中，glp-1受体激动剂以药物组合物的形式施用，该药物组合物包含约0.1-20mg/ml的glp-1受体激动剂、约2-15mm磷酸盐缓冲液、约2-25mg/ml的丙二醇，并且ph在7.0-9.0的范围内。在一些实施方案中，glp-1受体激动剂以药物组合物的形式施用，该药物组合物包含约0.1-20mg/ml的glp-1受体激动剂、约2-15mm磷酸盐缓冲液、约2-25mg/ml的丙二醇、约1-18mg/ml的苯酚，并且ph在7.0-9.0的范围内。在一些实施方案中，glp-1受体激动剂(例如司美格鲁肽)以药物组合物的形式施用，该药物组合物包含约1.34mg/ml的glp-1受体激动剂(例如司美格鲁肽)、约1.42mg/ml的磷酸二钠二水合物、约14.0mg/ml的丙二醇、约5.5mg/ml的苯酚，并且ph约为7.4。在一些实施方案中，glp-1受体激动剂(例如司美格鲁肽)以药物组合物的形式施用，该药物组合物包含1.34mg/ml的glp-1受体激动剂、1.42mg/ml的磷酸二钠二水合物、14.0mg/ml的丙二醇、5.5mg/ml的苯酚，并且ph为7.4。在一些实施方案中，glp-1受体激动剂(例如利拉鲁肽)以药物组合物的形式施用，该药物组合物包含glp-1受体激动剂(例如3-8mg/ml)、磷酸二钠二水合物、丙二醇、苯酚，并且ph约为8.0-8.3。在一些实施方案中，glp-1受体激动剂(例如利拉鲁肽)以药物组合物的形式施用，该药物组合物包含glp-1受体激动剂(例如约6.0mg/ml)、磷酸二钠二水合物、丙二醇、苯酚，并且ph约为8.15。
17、在一些实施方案中，由glp-1受体激动剂形成的药物组合物为固体组合物。
18、在一些实施方案中，所述固体组合物可以是适合于通过口服途径施用的固体组合物，在一些实施方案中，该固体组合物包含至少一种药学上可接受的辅料。如本文所用的术语“辅料”泛指除活性治疗成分或活性药物成分(api)外的任何组分。辅料可以是药学惰性物质、无活性物质和/或治疗上或医学上无活性的物质。辅料可用于多种目的，例如作为载体、媒介物、填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、流动控制剂、结晶抑制剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、调味剂、表面活性剂、乳化剂或其组合，并且/或者用于改善治疗活性物质或活性药物成分的给药和/或吸收。所使用的每种辅料的量可以在本领域的常规范围内变化。在一些实施方案中，辅料可以选自粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)等；填充剂，如纤维素粉末、微晶纤维素、纤维素衍生物，例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，磷酸氢钙、玉米淀粉、预胶化淀粉等；润滑剂和/或助流剂，如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、三山萮酸甘油酯等；流动控制剂，如胶体二氧化硅、滑石等；结晶抑制剂，如聚维酮等；增溶剂，如pluronic、聚维酮等；着色剂，包括染料和颜料，如氧化铁红或氧化铁黄、二氧化钛、滑石等；ph控制剂，如柠檬酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸钠、磷酸氢钙、磷酸氢二钠等；表面活性剂和乳化剂，如pluronic、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚乙氧基化和氢化蓖麻油等；以及两种或更多种这些辅料和/或佐剂的混合物。
19、在一些实施方案中，所述固体组合物可以包含粘合剂，如聚维酮；淀粉；纤维素及其衍生物，如微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；蔗糖；右旋糖；玉米糖浆；多糖；和明胶。粘合剂可以选自干法制粒粘合剂和/或湿法制粒粘合剂。合适的干法制粒粘合剂是，例如，纤维素粉末和微晶纤维素，如avicel ph 102和avicel ph200。在一些实施方案中，该固体组合物包含avicel，如aavicel ph 102。用于湿法制粒或干法制粒的合适的粘合剂是玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)和纤维素衍生物，如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，该固体组合物包含聚维酮。
20、在一些实施方案中，所述固体组合物包含填充剂，该填充剂可以选自乳糖、甘露糖醇、赤藓糖醇、蔗糖、山梨糖醇、磷酸钙如磷酸氢钙、微晶纤维素、粉状纤维素、糖果糖、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊精和右旋糖。在一些实施方案中，该固体组合物包含微晶纤维素，如avicel ph102或avicel ph 200。
21、在一些实施方案中，所述固体组合物包含润滑剂和/或助流剂。在一些实施方案中，该组合物包含润滑剂和/或助流剂，如滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山萮酸甘油酯、二山萮酸甘油酯、山萮酰基聚氧乙烯-8甘油酯、聚环氧乙烷聚合物、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、油酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、氢化植物油、二氧化硅和/或聚乙二醇等。在一些实施方案中，该固体组合物包含硬脂酸镁或二山萮酸甘油酯。
22、在一些实施方案中，所述固体组合物包含崩解剂，如羟乙酸淀粉钠、波拉克林钾、羟乙酸淀粉钠、交聚维酮、交联羧甲纤维素、羧甲基纤维素钠或干燥的玉米淀粉。该固体组合物可包含一种或多种表面活性剂，例如一种表面活性剂、至少一种表面活性剂或两种不同的表面活性剂。术语“表面活性剂”是指由水溶性(亲水性)部分与脂溶性(亲脂性)部分组成的任何分子或离子。该表面活性剂例如可选自阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂和/或两性离子表面活性剂。
23、所述固体组合物可进一步包含递送剂或吸收促进剂，对于本发明，该递送剂或吸收促进剂是能够增加glp-1受体激动剂的口服暴露的辅料。该递送剂可以是n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐(在本文中称nac的盐)，其含有阴离子n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸根。
24、在一些实施方案中，n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐包含一个单价阳离子、两个单价阳离子或一个二价阳离子。在一些实施方案中，n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐选自n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的钠盐、钾盐和/或钙盐。在一些实施方案中，n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐选自钠盐、钾盐和/或铵盐。在一些实施方案中，n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐是钠盐或钾盐。在一些实施方案中，n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐可以是结晶的和/或无定形的。在一些实施方案中，递送剂包括n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐的无水物、一水合物、二水合物、三水合物、溶剂化物或三分之一水合物，及其组合。在一些实施方案中，递送剂是n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠(在本文中称snac)。在一些实施方案中，递送剂是为8-(水杨酰基氨基)辛酸钠。
25、在一些实施方案中，用于本发明的组合物为用于口服给药的固体组合物如片剂的形式。
26、在一些实施方案中，所述固体组合物包含0.1–50mg，如0.5至40mg或1-30mg范围内的量的glp-1受体激动剂。在一些实施方案中，所述固体组合物包含2-20mg，如3-18mg或5-15mg范围内的量的glp-1受体激动剂。在一些实施方案中，所述固体组合物包含约3mg，如约7mg或约14mg的量的glp-1受体激动剂。
27、在一些实施方案中，所述固体组合物(例如片剂)的至少30％(w/w)是n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐。在一些实施方案中，所述固体组合物(例如片剂)的至少50％(w/w)是n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐。在一些实施方案中，组合物每个剂量单位中n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐的量在0.20-.5mmol、0.25-1.0mmol、0.30-0.75mmol或诸如0.45-0.65mmol的范围内。在一些实施方案中，组合物中snac的量在75-600mg的范围内。在一些实施方案中，组合物中snac的量在每个剂量单位75-400mg，如80-350mg，如约100mg至约300mg的范围内。
28、在一些实施方案中，所述固体组合物包含润滑剂，如硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述固体组合物的单位剂量包含：0.1-50mg glp-1受体激动剂，25-600mg的n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(nac)的盐(如nac的钠盐(snac))，和0-25mg润滑剂。
29、在一些实施方案中，glp-1受体激动剂可以通过肠胃外给药，例如皮下注射来施用。glp-1受体激动剂可以使用笔式注射器，如3ml一次性笔式注射器来施用。在一些实施方案中，glp-1受体激动剂的剂量在0.1至5.0mg的范围内，如0.1至3.0mg的范围内。在一些实施方案中，glp-1受体激动剂的每日剂量选自0.5和1.0mg。
30、在一些实施方案中，glp-1受体激动剂可以通过口服给药，例如以片剂、包衣片剂、囊剂或胶囊如硬或软明胶胶囊的形式施用，并且所有这类组合物均被认为是固体口服剂型。口服给药可以是每日一次给药。在一些实施方案中，glp-1受体激动剂的剂量在1至30mg，如2至20mg或3至15mg的范围内。在一些实施方案中，glp-1受体激动剂的剂量为3、7或14mg。该组合物可以是剂量单位如片剂的形式。在一些实施方案中，单位剂量的重量在50mg至1000mg的范围内，如50-750mg或例如约100-500mg的范围内。在一些实施
31、方案中，剂量单位的重量在75mg至350mg的范围内，如50-300mg或100-400mg的范围内。用于口服给药的片剂可包含30％(w/w)的n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐，如n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的钠盐(snac)。在一些实施方案中，可以在压缩成片剂之前使组合物粒化。该组合物可包含颗粒部分和/或颗粒外部分，其中颗粒部分已经被粒化，并且颗粒外部分已经在粒化之后添加。glp-1受体激动剂可被包含在颗粒部分或颗粒外部分中。在一些实施方案中，颗粒外部分包含glp-1受体激动剂。在实施方案中，颗粒外部分可以进一步包含润滑剂和/或助流剂。在实施方案中，颗粒部分可以包含润滑剂和/或助流剂。在实施方案中，颗粒部分和颗粒外部分包含润滑剂和/或助流剂。
32、在一些实施方案中，glp-1受体激动剂是根据本发明施用的唯一药物活性成分。在一些实施方案中，glp-1受体激动剂与本发明中的一种或多种其他药物活性成分组合。在一些实施方案中，如本文关于glp-1受体激动剂使用的术语“长期治疗”是指以提供治疗效果的量和频率施用。在一些实施方案中，如本文关于glp-1受体激动剂使用的术语“长期治疗”是指每周一次施用0.1-3.0mg，如0.5或1.0mg glp-1受体激动剂(例如司美格鲁肽)。在一些实施方案中，如本文关于glp-1受体激动剂使用的术语“长期治疗”是指每日一次施用0.05-0.3mg，如0.05、0.1、0.2或0.3mg glp-1受体激动剂(例如司美格鲁肽)。在一些实施方案中，如本文关于glp-1受体激动剂使用的术语“长期治疗”是指每日一次施用0.1-6mg，如0.5-4mg glp-1受体激动剂(例如司美格鲁肽)。如本文所用的术语“长期治疗”可指根据规定的剂量方案(例如每周一次给药)长期(例如至少2年或至少5年)施用药物，其中最多可以遗漏10％，如最多5％的剂量；前提是遗漏的剂量不超过连续10次。
33、除非另有说明，否则本文中的范围包括其端点。在一些实施方案中，术语“一”表示“一个(种)或多个(种)”。在一些实施方案中，并且除非在本说明书中另有说明，否则以单数形式呈现的术语也包括复数情况。在本文中，术语“约”是指所指代的值±10％，并且包括该值。
34、本发明的非限制性实施方案包括：
35、一种用于改善或缓解多巴胺依赖的glp-1受体激动剂，其特征在于，所述glp-1受体激动剂是施用于所述受试者的唯一药物活性成分或唯一glp-1受体激动剂。
36、在一些实施方案中，一种用于改善或缓解多巴胺依赖的glp-1受体激动剂，其中所述glp-1受体激动剂为利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、替尔泊肽。
37、在一些实施方案中，一种用于改善或缓解多巴胺依赖的glp-1受体激动剂，其中所述glp-1受体激动剂是司美格鲁肽。
38、在一些实施方案中，一种用于改善或缓解多巴胺依赖的glp-1受体激动剂，其中所述glp-1受体激动剂是司美格鲁肽，除司美格鲁肽之外还包括另一治疗剂，另一治疗剂可为，利拉鲁肽、度拉糖肽、retatrutide、替尔泊肽。
39、在一些实施方案中，一种用于改善或缓解多巴胺依赖的glp-1受体激动剂和可药用辅料构成的药物组合物。
40、在一些实施方案中，一种用于改善或缓解多巴胺依赖的glp-1受体激动剂和可药用辅料构成的药物组合物，其中所述glp-1受体激动剂是施用于所述受试者的唯一药物活性成分或唯一glp-1受体激动剂。
41、在一些实施方案中，一种用于改善或缓解多巴胺依赖的glp-1受体激动剂和可药用辅料构成的药物组合物，其中所述glp-1受体激动剂是司美格鲁肽。
42、在一些实施方案中，一种用于改善或缓解多巴胺依赖的glp-1受体激动剂和可药用辅料构成的药物组合物，其中所述药物组合物通过皮下以溶液形式施用，其包含至少90％的水且ph在7.0-9.0范围内的溶液的形式施用。
43、在一些实施方案中，一种用于改善或缓解多巴胺依赖的glp-1受体激动剂和可药用辅料构成的药物组合物，制剂辅料包括丙二醇，所述丙二醇的浓度为约1mg/ml至约100mg/ml。
44、在一些实施方案中，一种用于改善或缓解多巴胺依赖的glp-1受体激动剂和可药用辅料构成的药物组合物，制剂辅料丙二醇的浓度为约1mg/ml至约 50mg/ml。
45、在一些实施方案中，一种用于改善或缓解多巴胺依赖的glp-1受体激动剂和可药用辅料构成的药物组合物，制剂辅料丙二醇的浓度为约5mg/ml至约 25mg/ml。
46、在一些实施方案中，一种用于改善或缓解多巴胺依赖的glp-1受体激动剂和可药用辅料构成的药物组合物，制剂辅料进一步包括防腐剂，其中所述防腐剂的存在浓度为0.1mg/ml 至20mg/ml。
47、在一些实施方案中，一种用于改善或缓解多巴胺依赖的glp-1受体激动剂和可药用辅料构成的药物组合物，制剂辅料进一步包括缓冲剂，其中所述缓冲剂选自甘氨酰甘氨酸， l-组氨酸，hepes，n-二甘氨酸和磷酸二钠二水合物。
48、在一些实施方案中，一种用于制备具有改善或缓解多巴胺依赖功能的由司美格鲁肽与可药用辅料构成的药物组合物的方法，a)将防腐剂、丙二醇和缓冲剂溶解于水中制得第一种溶液；b)将司美格鲁肽溶解于水中制得第二种溶液；c)将第一种和第二种溶液混合；和d)将c)中混合物的ph调节至ph约7.0至约9.0。
49、在一些实施方案中，一种用于改善或缓解多巴胺依赖的glp-1受体激动剂和可药用辅料构成的药物组合物，所述药物组合物通过口服施用。
50、在一些实施方案中，一种用于改善或缓解多巴胺依赖的glp-1受体激动剂和可药用辅料构成的药物组合物，所述药物组合物以片剂的形式施用，其包含至少30％(w/w)的n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐。
51、在一些实施方案中，一种用于改善或缓解多巴胺依赖的glp-1受体激动剂和可药用辅料构成的口服药物组合物，包含至少60% (w/w) 的递送剂，少于10% (w/w)的粘合剂，5-40% (w/w) 的填充剂，少于10% (w/w) 的润滑剂或助流剂，以及至少70% (w/w)或至少75% (w/w)的递送剂。
52、在一些实施方案中，所述口服组合物包含0.1-10% (w/w)，例如0.2-4% (w/w)或0.5-3%(w/w)的粘合剂。在一些实施方案中，所述组合物包含1% (w/w)或2% (w/w)的粘合剂。所述组合物可以包含粘合剂，例如聚维酮；淀粉；纤维素及其衍生物，例如微晶纤维素，羟丙基纤维素羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素methocel；蔗糖；右旋糖；玉米糖浆；多糖和明胶。所述粘合剂可以选自干粘合剂和/或湿法制粒粘合剂。适合的干粘合剂为例如纤维素粉和微晶纤维素，例如avicel ph 102和avicel ph 200。在一些实施方案中，所述口服组合物包含微晶纤维素。适合的用于湿法制粒或干法制粒的粘合剂为玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和纤维素衍生物如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，所述组合物包含聚维酮。
53、在一些实施方案中，所述口服组合物包含5-40% (w/w)，例如10-30% (w/w)或5-25%(w/w)的填充剂。在一些实施方案中，所述组合物包含10.9% (w/w)或18%(w/w) 的填充剂，或包含19.5% (w/w)或20.5 (w/w) 的填充剂。所述填充剂可以选自乳糖、甘露醇、赤藓糖醇、蔗糖、山梨糖醇、磷酸钙例如磷酸氢钙、微晶纤维素、粉末纤维素、糖粉、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊精和右旋糖。在一些实施方案中，所述组合物包含微晶纤维素，例如avicelph 102或avicel ph 200。
54、在一些实施方案中，所述口服组合物包含0.1-10% (w/w)或0.5-5% (w/w)，例如1-3.5%(w/w)或1% (w/w)的润滑剂和/或助流剂。在一些实施方案中，所述组合物包含润滑剂和/或助流剂，例如滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、甘油山嵛酸酯、聚氧化乙烯聚合物、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、油酸钠、十八烷基富马酸钠、硬脂酸、氢化植物油、二氧化硅和/或聚乙二醇。在一些实施方案中，所述组合物包含硬脂酸镁。
55、在一些实施方案中，所述口服组合物包含崩解剂，例如羟基乙酸淀粉钠，波拉克林钾，羟基乙酸淀粉钠，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠或干玉米淀粉。所述组合物可包含一种或多种表面活性剂，例如一种表面活性剂、至少一种表面活性剂、或两种不同的表面活性剂。术语“表面活性剂”指由水溶性(亲水) 部分和脂溶性(亲脂) 部分组成的任何分子或离子。所述表面活性剂可例如选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂和/或两性离子表面活性剂。
56、在一些实施方案中，所述口服组合物可以在压成片剂之前制粒。在一些实施方案中，本发明的颗粒剂通过干法制粒，例如通过碾压挤压制造。在一些实施方案中，来自碾压过程的模制品粉碎成颗粒剂。所述组合物可包含一种或多种颗粒内部分和颗粒外部分，其中颗粒内部分已被制粒，并且其中所述颗粒外部分已在制粒后加入。第一颗粒内部分可以包含司美格鲁肽和一种或多种赋形剂，并且第二颗粒内部分可以包含递送剂和任选地一种或多种赋形剂。第一颗粒内部分可以包含司美格鲁肽、填充剂和/或粘合剂并且第二颗粒内部分可以包含递送剂、润滑剂和/或填充剂。在一些实施方案中，第一颗粒内部分包含司美格鲁肽，微晶纤维素和/或聚维酮并且第二颗粒内部分包含递送剂、硬脂酸镁和/或微晶纤维素。颗粒外部分可以包含润滑剂。在一些实施方案中，所述颗粒外部分包含硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述填充剂和/或粘合剂是填充剂或和填充剂和粘合剂。
57、在一些实施方案中，为了制备压片材料的干燥掺合物，称量多种组分，任选地除去结块，然后组合。可以进行组分的混合，直至获得均匀的掺合物。如果在压片材料中使用颗粒剂，则可以以本领域技术人员已知的方式生产颗粒剂，例如通过干法制粒技术，其中药物活性剂和/或递送剂与赋形剂一起被压缩，以形成相对大的模制品，例如块或带，其通过研磨粉碎，并且磨碎物用作压片材料以在后来压制成片剂。
58、在一些实施方案中，为了将压片材料压缩为固体口服剂型，例如片剂，可使用压片机。在压片中，将压片材料填充到模腔中。然后用压力通过冲头压缩压片材料。随后，所得的压实物或片剂从压片机中弹出。合适的压片机包括但不限于旋转式压片机和偏心压片机。
59、在一些实施方案中，片剂的制备方法包括：i)包含司美格鲁肽、填充剂和粘合剂的混合物的干法制粒；ii)包含递送剂、润滑剂和/或填充剂的混合物的干法制粒；iii)颗粒剂与润滑剂的混合，以及然后iv)将掺合物压成片剂。
60、在一些实施方案中，生产口服药物组合物的方法，包含颗粒剂，所述颗粒剂包含n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和润滑剂（如硬脂酸镁），其中所述方法包含步骤：a)混合所述n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和所述润滑剂超过5分钟；和b）任选地碾压步骤a的混合物。在一些实施方案中，本发明涉及生产药物组合物的方法，所述药物组合物包含n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和润滑剂（如硬脂酸镁），其中所述方法包含步骤：a)混合所述n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和所述润滑剂超过5分钟；和b）任选地碾压步骤a的混合物。在一些实施方案中，步骤a中的混合至少6分钟，例如至少7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45或50分钟。在一些实施方案中，步骤a中的混合至少10分钟，或至少20分钟。在一些实施方案中，步骤a中的混合是至少30分钟或至少40分钟，例如至少50分钟。在一些实施方案中，步骤a中的混合在6分钟-12小时的范围，例如10分钟-10小时或15分钟-8小时。在一些实施方案中，步骤a中所述混合的持续时间是不超过12小时，例如不超过10、8、6、4或2小时。在一些实施方案中，润滑剂的量是所述组合物的至少0.25 % (w/w)或至少0.5 % (w/w)，例如至少1 % (w/w)或至少2 % (w/w)。在一些实施方案中，所述润滑剂的量是所述组合物的不超过10 % (w/w)，例如不超过8、7或6 % (w/w)。
61、在一些实施方案中，一种用于制备具有改善或缓解多巴胺依赖功能的由司美格鲁肽与可药用辅料构成的口服药物组合物的方法：1) 先将各成分通过＃35筛网筛分；2) 用研钵和杵将司美鲁肽和snac几何混合；3) 在水中溶解聚维酮，用所得溶液将司美鲁肽和snac的混合物制粒；4) 在不超过40℃的温度下干燥所述颗粒至水分含量≤4%；和5) 将得到的干燥颗粒通过＃35筛网磨碎；6) 最后，将所述颗粒与颗粒外成分混合，并将最终的混合物压制成片剂，其中所述压制在约4.4 kn或更高的压力下进行。
62、在一些实施方案中，一种包括司美格鲁肽的注射用药物组合物在改善或缓解多巴胺依赖以及抑制成瘾后所产生的负面状态有影响效果方面的用途，其特征在于，所述多巴胺依赖包括：进食成瘾、饮酒成瘾、咖啡成瘾、药物成瘾等与多巴胺关联密切的行为。
63、在一些实施方案中，一种包括司美格鲁肽的口服药物组合物在改善或缓解多巴胺依赖以及抑制成瘾后所产生的负面状态有影响效果方面的用途，其特征在于，所述多巴胺依赖包括：进食成瘾、饮酒成瘾、咖啡成瘾、药物成瘾等与多巴胺关联密切的行为。
1.一种用于改善或缓解多巴胺依赖的glp-1受体激动剂，其特征在于，所述glp-1受体激动剂是施用于所述受试者的唯一药物活性成分或唯一glp-1受体激动剂。
2.根据权利要求1所述的一种用于改善或缓解多巴胺依赖的glp-1受体激动剂，其特征在于，所述glp-1受体激动剂是司美格鲁肽。
3.一种包括治疗有效量的如权利要求1所述的用于改善或缓解多巴胺依赖的glp-1受体激动剂和可药用辅料构成的药物组合物。
4.根据权利要求3所述的一种包括治疗有效量的如权利要求1所述的用于改善或缓解多巴胺依赖的glp-1受体激动剂和可药用辅料构成的药物组合物，其特征在于，所述glp-1受体激动剂是施用于所述受试者的唯一药物活性成分或唯一glp-1受体激动剂。
5.根据权利要求3所述的一种包括治疗有效量的如权利要求1所述的用于改善或缓解多巴胺依赖的glp-1受体激动剂和可药用辅料构成的药物组合物，其特征在于，所述glp-1受体激动剂是司美格鲁肽。
6.根据权利要求3所述的一种包括治疗有效量的如权利要求1所述的用于改善或缓解多巴胺依赖的glp-1受体激动剂和可药用辅料构成的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物通过皮下以溶液形式施用，其包含至少90％的水且ph在7.0-9.0范围内的溶液的形式施用。
7.根据权利要求3所述的一种包括治疗有效量的如权利要求1所述的用于改善或缓解多巴胺依赖的glp-1受体激动剂和可药用辅料构成的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物通过口服施用，例如以片剂的形式施用，其包含至少30％(w/w)的n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐，如snac的片剂的形式施用。
8.一种包括权利要求3-6所述的药物组合物在改善或缓解多巴胺依赖以及抑制成瘾后所产生的负面状态方面的用途，其特征在于，其中所述多巴胺依赖包括：进食成瘾、饮酒成瘾、咖啡成瘾、药物成瘾等与多巴胺关联密切的行为。
9.一种包括权利要求3-5、7所述的药物组合物在改善或缓解多巴胺依赖以及抑制成瘾后所产生的负面状态方面的用途，其特征在于，其中所述多巴胺依赖主要包括：进食成瘾、饮酒成瘾、咖啡成瘾、药物成瘾等与多巴胺关联密切的行为。
