本发明属于生物医药。更具体地，涉及一种吲哚苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术：
1、近年来，癌症死亡率从12％上升到16.8％，已成为全球的第二大致死病因。根据2022年全球癌症统计显示，死亡率排名前五的癌症是：肺癌(18.7％)、结直肠癌(9.3％)、肝癌(7.8％)、女性乳腺癌(6.9％)和胃癌(6.8％)。癌症是由体内正常细胞发生异常变异后的恶性生长导致的，这些异常细胞不受正常细胞生长调控，独立于机体控制机制，会持续快速增殖。恶性细胞不受控制增殖会导致肿瘤的形成。恶性肿瘤中的癌细胞可以突破原发肿瘤的边界，通过血液循环或淋巴系统传播到身体其他部位，形成转移瘤，进一步侵袭和损害健康组织。癌细胞通过转移扩散到身体其他部位，是癌症转变为晚期和恶性的重要标志，也是治疗的主要挑战之一。对于最常见的10种癌症类型，早期发现的相对5年生存率大约在34.2％至100％之间，而经过手术或放疗后发生局部复发的比率低于16.1％。然而，晚期癌症若频繁复发或发生转移，其5年相对生存率会下降至2.5％至30.2％范围内。
2、目前，针对肿瘤的治疗有手术治疗、化疗、放疗、内分泌治疗、免疫治疗和靶向治疗。手术治疗是早期癌症的标准治疗方法，但由于早期检测技术不够灵敏，大多数患者确诊时处于或最终进展为晚期，而且某些部位的肿瘤可能难以手术切除。手术虽然可以切除原发肿瘤，但并不能保证彻底根除所有癌细胞，小肿瘤残留或有可能转移到其他部位，导致癌症复发或转移。免疫治疗通过调节免疫系统来治疗癌症被用作单一疗法或与许多其他治疗方案联合使用以提高其疗效，但目前其临床应用仍然有效。此外化疗和放疗的副作用大，并且大多不适用于晚期癌症病例的治疗，因此临床上迫切需要更加有效的治疗策略。
3、在临床治疗中，针对癌症患者的治疗药物仍相对匮乏，因此，迫切需要探索新型的有效的针对癌症患者的药物，以提高癌症临床治疗的有效性。
技术实现思路
1、本发明要解决的技术问题是克服现有癌症患者治疗药物相对匮乏的缺陷和不足，提供一种吲哚苯甲酰胺类衍生物，本发明所述吲哚苯甲酰胺类衍生物具有广谱的抗肿瘤活性，对多种肿瘤(癌症)细胞均具有较好的抑制活性。
2、本发明的目的是提供所述吲哚苯甲酰胺类衍生物的制备方法。
3、本发明的另一目是提供一种药物组合物。
4、本发明又一目的是提供所述吲哚苯甲酰胺类衍生物或药物组合的应用。
5、本发明上述目的通过以下技术方案实现：
6、本发明保护一种吲哚苯甲酰胺类衍生物，结构式如式(i)、(ii)所示：
7、
8、本发明所保护的吲哚苯甲酰胺类衍生物具有广谱抗肿瘤活性，在制备治疗癌症药物中具有重要意义。具体的，实验发现本发明所述化合物对肺癌细胞、前列腺癌细胞、乳腺癌以及胰腺癌细胞的增殖和克隆形成具有较好的抑制作用。
9、式(i)所示的吲哚苯甲酰胺类衍生物(化合物1)对不同肺癌细胞的ic50最高仅有3.865μm，ic50最低可达1.652μm；对不同前列腺癌细胞的ic50最高仅有2.683μm，ic50最低可达1.875μm；对乳腺癌细胞的ic50可达1.061μm；对胰腺癌细胞的ic50可达1.125μm。
10、式(ii)所示的吲哚苯甲酰胺类衍生物(化合物2)对不同肺癌细胞的ic50最高仅有3.964μm，ic50最低可达1.506μm；对不同前列腺癌细胞的ic50最高仅有2.124μm，ic50最低可达1.837μm；对乳腺癌细胞的ic50可达1.315μm；对胰腺癌细胞的ic50可达1.064μm。
11、本发明还保护所述吲哚苯甲酰胺类衍生物其药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、立体异构体、多晶型物、互变异构体或同位素化合物。
12、同时，本发明保护所述吲哚苯甲酰胺类衍生物的制备方法，所述吲哚苯甲酰胺类衍生物具有式(i)所示的结构，合成路线如下：
13、
14、具体包括以下步骤：
15、s1.化合物1-1和3-氰基苯甲酸进行缩合反应，得化合物1-2；
16、s2.化合物1-2脱除叔丁氧羰基boc后，得化合物1-3；
17、s3.化合物1-3与酰化剂进行反应，得式(i)所示的结构。
18、本发明s10s3步骤中，所述缩合反应和脱除叔丁氧羰基boc为本领域常规的技术手段。
19、作为本发明的其中一个具体实施方案，所述吲哚苯甲酰胺类衍生物具有式(i)所示的结构的合成路线如下：
20、s1.3-氰基苯甲酸、碱、缩合剂和化合物1-1发生缩合反应，后处理，得化合物1-2；
21、s2.化合物1-2与三氟乙酸进行反应，脱除叔丁氧羰基boc，后处理，得化合物1-3；
22、s3.化合物1-3、酰化剂和缚酸剂混合，于004℃下反应，后处理，得式(i)所示的吲哚苯甲酰胺类衍生物。
23、优选地，步骤s1中，在25030℃下发生缩合反应。
24、优选地，步骤s2中，在25030℃下发生反应。
25、另外地，本发明保护所述吲哚苯甲酰胺类衍生物的制备方法，所述吲哚苯甲酰胺类衍生物具有式(ii)所示的结构，合成路线如下：
26、
27、具体包括以下步骤：
28、s4.化合物2-1进行取代反应，得化合物2-2；
29、s5.取化合物2-2进行取代反应，得化合物2-3；
30、s6.取化合物2-3进行取代反应，得化合物2-4；
31、s7.取化合物2-4进行还原反应，得化合物2-5；
32、s8.取化合物2-5进行加成反应，得化合物2-6；
33、s9.取化合物2-6和3-氰基苯甲酸进行缩合反应，得化合物2-7；
34、s10.化合物2-7脱除叔丁氧羰基boc后，得化合物2-8；
35、s11.化合物2-8与酰化剂进行反应，得式(ii)所示的吲哚苯甲酰胺类衍生物。
36、本发明s40s11步骤中，所述取代反应、加成反应、缩合反应和脱除叔丁氧羰基boc为本领域常规的技术手段。
37、作为本发明的其中一个具体实施方案，具体包括以下步骤：
38、s4.碱、2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯和化合物2-1在惰性气体氛围中进行取代反应，后处理，得化合物2-2；
39、s5.化合物2-2和n-碘代丁二酰亚胺进行取代反应，后处理，得化合物2-3；
40、s6.化合物2-3、n-boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯、碱、钯催化剂在惰性气体氛围中，于70～75℃下反应，后处理，得化合物2-4；
41、s7.化合物2-4、fe和nh4cl，于80～85℃下反应，后处理，得化合物2-5；
42、s8.化合物2-5和pd/c催化剂在氢气中进行加成反应，后处理，得化合物2-6；
43、s9.化合物2-6、3-氰基苯甲酸、碱和缩合剂进行缩合反应，后处理，得化合物2-7；
44、s10.化合物2-7与三氟乙酸进行反应，脱除叔丁氧羰基boc，后处理，得化合物2-8；
45、s11.化合物2-8、酰化剂和缚酸剂混合，于0～4℃下反应，后处理，得式(ii)所示的吲哚苯甲酰胺类衍生物。
46、优选地，步骤s4中，在25～30℃下发生取代反应。
47、优选地，步骤s5中，在25～30℃下发生取代反应。
48、优选地，步骤s8中，在25～30℃下发生加成反应。
49、优选地，步骤s9中，在25～30℃下发生缩合反应。
50、优选地，步骤s10中，在25～30℃下发生反应。
51、优选地，所述步骤s1或s9中，所述缩合剂可以为本领域进行缩合反应常规采用的缩合剂；更具体地，所述缩合剂包括但不限于2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯等。所述步骤s1或s9中，所述碱可以为本领域进行缩合反应常规采用的碱；更具体地，所述碱包括但不限于n,n-二异丙基乙胺等。
52、优选地，所述步骤s3或s11中，所述酰化剂可以为本领域常规采用的酰化剂；更具体地，所述酰化剂包括但不限于氯乙酰氯等。所述缚酸剂可以为本领域常规采用的缚酸剂；更具体地，所述缚酸剂包括但不限于三乙胺等。
53、步骤s1～s11中，所述后处理为分离纯化过程，可以为有机合成领域的任意化合物分离纯化方法，例如：柱层析、打浆、研磨中的一种或多种组合。
54、作为参考，本发明提供步骤s1～s11的具体后处理纯化方法如下所示：
55、步骤s1和步骤s9中，所述后处理为稀释、洗涤、浓缩、柱层析；优选地，所述柱层析的洗脱液为体积比为1：0.5～1.5的石油醚/乙酸乙酯；
56、步骤s2和步骤s10中，所述后处理萃取、浓缩、柱层析；优选地，所述柱层析的洗脱液为体积比为9～11：1的二氯甲烷/甲醇；
57、步骤s3和步骤s11中，所述后处理为浓缩、柱层析；优选地，所述柱层析的洗脱液为体积比为9～11：1的二氯甲烷/甲醇；
58、步骤s4中，所述后处理为过滤、浓缩、研磨；优选地，所述研磨为加入体积比为1：0.5～1.5的石油醚/乙酸乙酯，研磨25～35min；
59、步骤s5中，所述后处理为过滤、打浆；优选地，所述打浆为加入体积比为1：2.5～3.5二氯甲烷/甲基叔丁基醚，打浆1.5～2.5小时；
60、步骤s6中，所述后处理为过滤、浓缩、柱层析；优选地，所述柱层析的洗脱液为石油醚/乙酸乙酯，体积比为9～11：1；
61、步骤s7中，所述后处理为过滤、浓缩、柱层析；优选地，所述柱层析的洗脱液为二氯甲烷/甲醇，体积比为45～55：1；
62、步骤s8中，所述后处理为过滤、浓缩、柱层析；优选地，所述柱层析的洗脱液为二氯甲烷/甲醇，体积比为25～35：1。
63、本发明还保护一种药物组合物，包含本发明所述吲哚苯甲酰胺类衍生物中的一种或多种。
64、进一步地，所述药物组合物还含有药学上可接受的辅料。
65、优选地，所述药物组合物的剂型为注射剂、胶囊剂、片剂、丸剂或颗粒剂。
66、本发明还保护所述吲哚苯甲酰胺类衍生物或所述药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
67、进一步地，所述癌症为肺癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌中的一种或多种。
68、优选地，药物的剂型为注射剂、胶囊剂、片剂、丸剂或颗粒剂。
69、本发明具有以下有益效果：
70、本发明提供的吲哚苯甲酰胺类衍生物具有广谱的抗肿瘤活性，能显著抑制肺癌细胞、前列腺癌细胞、乳腺癌细胞以及胰腺癌细胞的增殖活性和克隆形成，能够应用于制备抗肿瘤药物，在抗肿瘤方面具有广阔的应用前景。
1.一种吲哚苯甲酰胺类衍生物，其特征在于，结构式如式(i)、(ii)所示：
2.根据权利要求1所述吲哚苯甲酰胺类衍生物，其特征在于，还包括其药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、立体异构体、多晶型物、互变异构体或同位素化合物。
3.权利要求1或2所述吲哚苯甲酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，所述吲哚苯甲酰胺类衍生物具有式(i)所示的结构，合成路线如下：
4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
5.权利要求1或2所述吲哚苯甲酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，所述吲哚苯甲酰胺类衍生物具有式(ii)所示的结构，合成路线如下：
6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
7.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1或2所述吲哚苯甲酰胺类衍生物中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述药物组合物，其特征在于，还含有药学上可接受的辅料。
9.权利要求1或2所述吲哚苯甲酰胺类衍生物或权利要求7或8所述药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述应用，其特征在于，所述癌症为肺癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌中的一种或多种。
