背景技术：
1、已知来自死亡和垂死细胞的(核糖)核蛋白颗粒的累积在系统性红斑狼疮(sle)患者中通过至少两种机制诱导炎症级联：(i)染色质/抗染色质复合物的沉积或原位形成引起肾炎并导致肾功能丧失；和(ii)与自身抗体复合的核酸通过toll样受体(tlr)7、8和9以及非tlr依赖性途径激活先天免疫。核蛋白的释放可以在sle中用作自身抗体的强效抗原，从而通过抗原受体和tlr的共同接合提供b细胞的扩增和dc活化。因此，存在着对于在需要的受试者中除去与自身抗体抗原结合的核酸和/或减弱免疫刺激、免疫放大和免疫复合物介导的疾病的方法的需要，例如，利用通过消化其中包含的核酸来攻击循环免疫复合物的长效核酸酶分子。
技术实现思路
1、本发明部分地涉及优化的二核酸酶(binuclease)融合蛋白，其是能够以高核酸酶活性结合多种底物的串联的二核酸酶融合蛋白或异二聚体二核酸酶融合蛋白。在一些方面，串联的二核酸酶融合蛋白包含与一个或多个fc结构域可操作地串联连接的一个或多个dnase1和一个或多个rnase1结构域。在一些方面，异二聚体二核酸酶融合蛋白包含与一个或多个fc结构域可操作地连接的单个dnase1结构域和单个rnase1结构域，使得dnase1和rnase1结构域位于fc结构域的n-或c-末端。在一些方面，优化的二核酸酶融合蛋白缓和了表达双功能性核酸酶-fc链的问题并减轻了一个或多个核酸酶结构域的潜在空间位阻。在一些方面，异二聚体二核酸酶融合蛋白在fc结构域中包含一个或多个突变以最大化异二聚体的形成。
2、在一些实施方案中，优化的二核酸酶融合蛋白是串联的二核酸酶融合蛋白，其包含第一核酸酶结构域、第二核酸酶结构域和fc区，其中第一核酸酶结构域是dnase1和第二核酸酶结构域是rnase1，其中dnase1在有或没有接头的情况下从n-末端到c-末端串联地可操作地连接到rnase1，并且rnase1可操作地连接到fc区的n-或c-末端。串联的二核酸酶融合蛋白相对于单独的第一或第二核酸酶结构域表现出增强的药代动力学活性。这种串联二核酸酶融合蛋白相对于单独的第一或第二核酸酶结构域表现出改变的(例如改善的)血清半衰期。
3、在一些方面，优化的二核酸酶融合蛋白是异二聚体二核酸酶融合蛋白，其包含第一核酸酶结构域、第二核酸酶结构域和fc区，其中第一核酸酶结构域是dnase1和第二核酸酶结构域是rnase1，其中dnase1在有或没有接头的情况下可操作地连接到fc区的n-或c-末端，并且rnase1在有或没有接头的情况下可操作地连接到fc区的n-或c-末端，从而形成异二聚体。异二聚体二核酸酶融合蛋白相对于单独的第一或第二核酸酶结构域表现出增强的药代动力学活性。这种异二聚体二核酸酶融合蛋白相对于单独的第一或第二核酸酶结构域表现出改变的(例如改善的)血清半衰期。
4、在一些方面，优化的二核酸酶融合蛋白是图1中呈现的那些。
5、在一些方面，本发明提供了优化的二核酸酶融合蛋白，其包含人dnase1、人rnase1和突变体人igg1 fc，其中人dnase1通过接头(例如，gly-ser接头)从n-末端至c-末端与人rnase1可操作地连接，并且其中人rnase1通过接头与突变体人igg1 fc结构域可操作地连接，其中突变体人igg1具有突变铰链区(例如，半胱氨酸置换，例如用丝氨酸的置换，例如scc))和一个或多个ch2突变以降低fcγ受体结合(例如，p238s、p331s或p238s和p331s两者，根据eu索引编号)。在一个实施方案中，优化的二核酸酶融合蛋白包含通过肽接头(例如，gly-ser接头)与人rnase1可操作地连接的人dnase1(n-末端-dnase1-接头-rnase1-c末端)，并且人rnase1通过肽接头(例如，gly-ser接头)与具有突变铰链区、scc铰链及p238s和p331s突变的突变体人igg1 fc结构域可操作地连接。在又一个实施方案中，fc结构域还包括在n-连接糖基化位点处的突变，例如在n297处的置换(按照kabat编号)。
6、在一些实施方案中，优化的二核酸酶融合蛋白还包含第一接头结构域，并且第一核酸酶结构域经由第一接头结构域与第二核酸酶结构域可操作地偶联。
7、在一些实施方案中，优化的二核酸酶融合蛋白还包含第二接头结构域，并且第二核酸酶结构域经由第二接头结构域与fc结构域可操作地偶联。
8、在一些实施方案中，rnase结构域是野生型rnase，例如野生型人rnase1。在其他实施方案中，rnase结构域是突变体rnase，例如非糖基化的、低糖基化的或去糖基化的rnase1，例如人rnase1n34s/n76s/n88s(seq id no：28)。在一些实施方案中，含有rnase的优化的二核酸酶融合蛋白降解循环rna和免疫复合物中的rna，或抑制干扰素-α产生，或两者。在再其他的实施方案中，rnase的活性不低于对照rnase分子的活性约10倍，例如低9倍、低8倍、低7倍、低6倍、低5倍、低4倍、低3倍或低2倍。在再其他实施方案中，rnase的活性约等于对照rnase分子的活性。
9、在一些实施方案中，dnase结构域是野生型dnase，例如野生型人dnase1。在其他实施方案中，dnase结构域是突变体dnase结构域，例如突变体人dnase1 a114f(seq id no：21)或非糖基化、低糖基化或去糖基化的人dnase，例如突变体人dnase1n18s/n106s/a114f(seq id no：24)。在一些实施方案中，含有dnase的优化的二核酸酶融合蛋白降解循环dna和免疫复合物中的dna，或抑制干扰素-α的产生，或两者。在再其他的实施方案中，dnase的活性不低于对照dnase分子的活性约10倍，例如低9倍、低8倍、低7倍、低6倍、低5倍、低4倍、低3倍或低2倍。在其他实施方案中，dnase的活性约等于对照dnase分子的活性。
10、在一些实施方案中，优化的二核酸酶融合蛋白具有将第一和第二核酸酶结构域和/或第二核酸酶结构域与fc结构域分开的gly-ser接头。
11、在一些实施方案中，优化的二核酸酶融合蛋白相对于不含fc结构域的分子具有增加的血清半衰期和/或活性。
12、在一些方面，优化的二核酸酶融合蛋白可包括seq id no：21中所示的突变体人dnase1 a114f结构域。在另一个实施方案中，优化的二核酸酶融合蛋白可包括seq id no：24中所示的突变体人dnase1 n18s/n106s/a114f结构域。在一些实施方案中，dnase结构域是突变体人dnase1 e13r/n74k/a114f/t205k(seq id no：25)。在其他实施方案中，dnase结构域是突变体人dnase1e13r/n74k/a114f/t205k/n18s/n106s(seq id no：26)。
13、在一些实施方案中，dnase1和rnase1结构域是非糖基化的、低糖基化的或去糖基化的。在一些实施方案中，dnase结构域是突变体dnase结构域，例如突变体人dnase1和非糖基化的、低糖基化的或去糖基化的dnase结构域，例如非糖基化的、低糖基化的或去糖基化的人dnase1。在一个实施方案中，人dnase1包括在一个或多个n-连接糖基化位点处(例如n18和n106)的改变(例如，置换)，以及选自a114、e13、n74、t205及其组合的至少一个另外的突变。在另一个实施方案中，人dnase1包括n18、n106或n18和n106两者处的改变(例如，置换)和a114、e13、n74、t205及其组合处的另外的改变(例如，置换)。在又一个实施方案中，人dnase1包括n18、n106、a114、e13、n74和t205处的改变，如置换，例如n18s/n106s/a114f/e13r/n74k/t205k(seq id no：26)。在另一个实施方案中，具有改变的糖基化的优化的二核酸酶融合蛋白包括seq id no：27中所示的人野生型rnase1结构域。在另一个实施方案中，具有改变的糖基化的优化的二核酸酶融合蛋白包括如seq id no：28中所示的人突变体rnase1 n34s/n76s/n88s结构域。
14、在一些方面，本发明提供了优化的二核酸酶融合蛋白，其包含具有seq id no：1-17所示氨基酸序列的多肽。在其他方面，优化的二核酸酶融合蛋白具有与seq id no：1-17中所示的氨基酸序列至少90％相同或至少95％相同的氨基酸序列。
15、在一些方面，优化的二核酸酶融合蛋白包含含有第一核酸酶结构域、第二核酸酶结构域和fc结构域的多肽，其中第一核酸酶结构域是dnase1，和第二核酸酶结构域是rnase1，其中dnase1在有或没有接头的情况下串联地从n-末端到c-末端与rnase1可操作地连接，并且rnase1在有或没有接头的情况下与fc区可操作地连接。在一些方面，rnase 1在没有接头的情况下可操作地连接到fc结构域的n-末端。在一些方面，rnase 1在没有接头的情况下可操作地连接到fc结构域的c-末端。在一些方面，dnase1通过接头与rnase1可操作地连接。在一些方面，所述多肽包含seq id no：1或seq id no：2中所示的氨基酸序列，或包含与seq id no：1或seq id no：2所示氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的串联融合蛋白。在一些方面，串联二核酸酶融合蛋白是包含任何前述多肽的同型二聚体。
16、在一些方面，优化的二核酸酶融合蛋白是包含第一核酸酶结构域、第二核酸酶结构域、第一fc结构域和第二fc结构域的异二聚体，其中第一核酸酶结构域是dnase1，和第二核酸酶结构域是rnase1，其中dnase1在有或没有接头的情况下可操作地连接至第一fc结构域的n-或c-末端，并且rnase1在有或没有接头的情况下可操作地连接至第二fc结构域的n-或c-末端。在前述异二聚体的一些方面，dnase1在没有接头的情况下可操作地连接至第一fc结构域的n-末端，并且rnase1在没有接头的情况下可操作地连接至第二fc结构域的n-末端。
17、在一些方面，dnase 1在有接头的情况下可操作地连接至第一fc结构域的n-末端，并且rnase1在有接头的情况下可操作地连接至第二fc结构域的n-末端。在一些方面，dnase1在有接头的情况下可操作地连接至第一fc结构域的n-末端，并且rnase1在没有接头的情况下可操作地连接至第二fc结构域的c-末端。在一些方面，dnase1在没有接头的情况下可操作地连接至第一fc结构域的n-末端，并且rnase1在没有接头的情况下可操作地连接至第二fc结构域的c-末端。在一些方面，dnase 1在有接头的情况下可操作地连接至第一fc结构域的n-末端，并且rnase1在有接头的情况下可操作地连接至第二fc结构域的c-末端。在一些方面，dnase 1在有接头的情况下可操作地连接至第一fc结构域的c-末端，并且rnase1在有接头的情况下可操作地连接至第二fc结构域的c-末端。在一些方面，dnase1在没有接头的情况下可操作地连接至第一fc结构域的c-末端，并且rnase1在没有接头的情况下可操作地连接至第二fc结构域的c-末端。在一些方面，dnase 1在有接头的情况下可操作地连接至第一fc结构域的c-末端，并且rnase1在没有接头的情况下可操作地连接至第二fc结构域的n-末端。在一些方面，dnase 1在有接头的情况下可操作地连接至第一fc结构域的c-末端，并且rnase1在有接头的情况下可操作地连接至第二fc结构域的n-末端。
18、在一些方面，优化的二核酸酶融合蛋白是包含选自下组的第一和第二多肽序列的异二聚体：
19、(i)包含seq id no：3所示的氨基酸序列的第一多肽，或包含与seq id no：3所示氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的多肽；和包含seq id no：4所示氨基酸序列的第二多肽，或包含与seq id no：4所示氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的多肽，或者
20、(ii)包含seq id no：7所示氨基酸序列的第一多肽，或包含与seq id no：7所示氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的多肽；和包含seq id no：8所示氨基酸序列的第二多肽，或包含与seq idno：8所示氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的多肽，或者
21、(iii)包含seq id no：9所示氨基酸序列的第一多肽，或包含与seq id no：9所示氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的多肽；和包含seq id no：10所示氨基酸序列的第二多肽，或包含与seq id no：10所示氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的多肽，或者
22、(iv)包含seq id no：11所示氨基酸序列的第一多肽，或包含与seq id no：11所示氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的多肽；和包含seq id no：12所示氨基酸序列的第二多肽，或包含与seq id no：12所示氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的多肽，或者
23、(v)包含seq id no：15所示氨基酸序列的第一多肽，或包含与seq id no：15所示氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的多肽；和包含seq id no：16所示的氨基酸序列的第二多肽，或包含与seq id no：16所示氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的多肽。
24、其他方面涉及包含第一核酸酶结构域、第二核酸酶结构域及第一fc结构域和第二fc结构域的异二聚体，其中第一核酸酶结构域是dnase1，和第二核酸酶结构域是rnase1，其中
25、(i)dnase1在有或没有接头的情况下可操作地连接至第一fc结构域的n-末端，并且rnase1在有或没有接头的情况下可操作地连接至第一fc结构域的c-末端，或者
26、(ii)rnase1在有或没有接头的情况下可操作地连接至第一fc结构域的n-末端，并且dnase1在有或没有接头的情况下可操作地连接至第一fc结构域的c-末端。
27、在前述异二聚体的一些方面中，dnase 1在没有接头的情况下可操作地连接至第一fc结构域的n-末端，并且rnase1在有接头的情况下可操作地连接至第一fc结构域的c-末端。在一些方面，dnase 1在有接头的情况下可操作地连接至第一fc结构域的n-末端，并且rnase1在没有接头的情况下可操作地连接至第一fc结构域的c-末端。在一些方面，rnase 1在没有接头的情况下可操作地连接至第一fc结构域的n-末端，并且dnase 1在有接头的情况下可操作地连接至第一fc结构域的c-末端。在一些方面，rnase 1在有接头的情况下可操作地连接至第一fc结构域的n-末端，并且dnase 1在有接头的情况下可操作地连接至第一fc结构域的c-末端。
28、在一些方面，异二聚体包含选自下组的第一和第二多肽序列：
29、(i)包含seq id no：5所示的氨基酸序列的第一多肽，或包含与seq id no：5所示氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的多肽；和包含seq id no：6所示氨基酸序列的第二多肽，或包含与seq id no：6所示氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的多肽，或者
30、(ii)包含seq id no：13所示氨基酸序列的第一多肽，或包含与seq id no：13所示氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的多肽；和包含seq id no：14所示氨基酸序列的第二多肽，或包含与seq id no：14所示氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的多肽。
31、在一些方面，任何前述异二聚体在fc结构域中包含一个或多个ch3突变以优先形成异二聚体。在一些方面，异二聚体包含含有根据eu索引编号的ch3突变t350v、l351y、f405a和y407v的第一fc结构域，以及含有ch3突变t350v、t366l、k392l、t394w的第二fc结构域。
32、本公开的其他方面涉及包含任何前述异二聚体和药学上可接受的载体的组合物。还公开了编码前述异二聚体的核酸分子、重组表达载体和用该重组表达载体转化的宿主细胞，以及制备上述异二聚体的方法。
33、本文还公开了制备本文公开的串联的优化二核酸酶融合蛋白的方法，包括提供包含编码优化的二核酸酶融合蛋白的核酸序列的宿主细胞；和将宿主细胞维持在优化的二核酸酶融合蛋白被表达的条件下。
34、本文还公开了通过向需要的患者施用有效量的本文公开的优化二核酸酶融合蛋白来治疗或预防与异常免疫应答相关的病症的方法。在一些实施方案中，所述病症是自身免疫疾病。在一些实施方案中，自身免疫疾病选自胰岛素依赖性糖尿病、多发性硬化、实验性自身免疫性脑脊髓炎、类风湿性关节炎、实验性自身免疫性关节炎、重症肌无力、甲状腺炎、实验形式的葡萄膜炎、桥本氏甲状腺炎、原发性粘液性水肿、甲状腺毒症、恶性贫血、自身免疫性萎缩性胃炎、igg4相关疾病、艾迪生病、过早绝经、男性不育、青少年糖尿病、goodpasture综合征、寻常型天疱疮、类天疱疮、交感性眼炎、晶状体源性葡萄膜炎、自身免疫性溶血性贫血、特发性白细胞减少症、原发性胆汁性肝硬化、活动性慢性肝炎hbs-ve、隐源性肝硬化、溃疡性结肠炎、干燥综合征、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、多肌炎、皮肌炎、盘状le、系统性红斑狼疮(sle)和结缔组织病。在一些实施方案中，自身免疫疾病是sle或干燥综合征。
35、本文还公开了一种治疗sle或干燥综合征的方法，包括向受试者施用有效地降解含有rna、dna或rna和dna两者的免疫复合物的量的包合优化二核酸酶融合蛋白的组合物。在一些方面，组合物包含药学上可接受的载体和如本文所述的优化的二核酸酶融合蛋白。在其他方面，组合物包括具有seq id no：1所示的氨基酸序列的优化的二核酸酶融合蛋白。
36、另一方面，本发明涉及优化的二核酸酶融合蛋白，其用于治疗以凋亡细胞和细胞碎片的清除或处理的缺陷为特征的疾病，例如sle。在一些实施方案中，优化的二核酸酶融合蛋白包含seq id no：4和5中所示的氨基酸序列。
37、另一方面，本发明涉及优化的二核酸酶融合蛋白用于制备药物的用途，所述药物用于治疗以凋亡细胞和细胞碎片的清除或处理的缺陷为特征的疾病，例如sle。在一些实施方案中，优化的二核酸酶融合蛋白包含seq id no：5和6中所示的氨基酸序列。
38、另一方面，本发明涉及优化的二核酸酶融合蛋白用于制备药物的用途，所述药物用于治疗以凋亡细胞和细胞碎片的清除或处理的缺陷为特征的疾病，例如sle。在一些实施方案中，优化的二核酸酶融合蛋白包含seq id no：7和8中所示的氨基酸序列。
39、另一方面，本发明涉及优化的二核酸酶融合蛋白用于制备药物的用途，所述药物用于治疗以凋亡细胞和细胞碎片的清除或处理的缺陷为特征的疾病，例如sle。在一些实施方案中，优化的二核酸酶融合蛋白包含seq id no：13和14中所示的氨基酸序列。
40、另一方面，本发明涉及优化的二核酸酶融合蛋白用于制备药物的用途，所述药物用于治疗以凋亡细胞和细胞碎片的清除或处理的缺陷为特征的疾病，例如sle。在一些实施方案中，优化的二核酸酶融合蛋白包含seq id no：15和16中所示的氨基酸序列。
1.一种包含第一核酸酶结构域、第二核酸酶结构域、第一fc结构域和第二fc结构域的异二聚体，其中所述第一核酸酶结构域是dnase1和所述第二核酸酶结构域是rnase1，其中所述dnase1在有或没有接头的情况下可操作地连接至所述第一fc结构域的n-或c-末端，并且所述rnase1在有或没有接头的情况下可操作地连接至所述第二fc结构域的n-或c-末端。
2.根据权利要求1所述的异二聚体，其中所述dnase1在没有接头的情况下可操作地连接到所述第一fc结构域的n-末端，并且所述rnase1在没有接头的情况下可操作地连接到所述第二fc结构域的n-末端。
3.根据权利要求1所述的异二聚体，其中所述dnase1在具有接头的情况下可操作地连接至所述第一fc结构域的n-末端，并且所述rnase1在具有接头的情况下可操作地连接至所述第二fc结构域的n-末端。
4.根据权利要求1所述的异二聚体，其中所述dnase1在具有接头的情况下可操作地连接至所述第一fc结构域的n-末端，并且所述rnase1在没有接头的情况下可操作地连接至所述第二fc结构域的c-末端。
5.根据权利要求1所述的异二聚体，其中所述dnase1在没有接头的情况下可操作地连接到所述第一fc结构域的n-末端，并且所述rnase1在没有接头的情况下可操作地连接到所述第二fc结构域的c-末端。
6.根据权利要求1所述的异二聚体，其中所述dnase1在具有接头的情况下可操作地连接至所述第一fc结构域的n-末端，并且所述rnase1在具有接头的情况下可操作地连接至所述第二fc结构域的c-末端。
7.根据权利要求1所述的异二聚体，其中所述dnase1在具有接头的情况下可操作地连接至所述第一fc结构域的c-末端，并且所述rnase1在具有接头的情况下可操作地连接至所述第二fc结构域的c-末端。
8.根据权利要求1所述的异二聚体，其中所述dnase1在没有接头的情况下可操作地连接到所述第一fc结构域的c-末端，并且所述rnase1在没有接头的情况下可操作地连接到所述第二fc结构域的c-末端。
9.根据权利要求1所述的异二聚体，其中所述dnase1在具有接头的情况下可操作地连接至所述第一fc结构域的c-末端，并且所述rnase1在没有接头的情况下可操作地连接至所述第二fc结构域的n-末端。
10.根据权利要求1所述的异二聚体，其中所述dnase1在具有接头的情况下可操作地连接至所述第一fc结构域的c-末端，并且所述rnase1在具有接头的情况下可操作地连接至所述第二fc结构域的n-末端。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的异二聚体，其中所述rnase是野生型人rnase1或突变体rnase，如非糖基化、低糖基化或去糖基化的rnase1，如人rnase1 n34s/n76s/n88s。
12.根据权利要求11所述的异二聚体，其中所述rnase是野生型人rnase1。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的异二聚体，其中所述dnase是野生型人dnase1或突变体人dnase1 a114f，或非糖基化、低糖基化或去糖基化的突变体人dnase1 n18s/n106s/a114f。
14.根据前述权利要求中任一项所述的异二聚体，其中所述第一和第二fc结构域包含铰链结构域、ch2结构域和ch3结构域。
15.根据权利要求14所述的异二聚体，其中所述第一和第二fc结构域包含三个铰链区半胱氨酸残基中一个或多个被丝氨酸的置换。
16.根据权利要求15所述的异二聚体，其中所述第一和第二fc结构域包含根据eu索引编号的选自scc、sss(残基220、226和229)、g236r、l328r、l234a和l235a的突变。
17.根据权利要求16所述的异二聚体，其中所述第一和第二fc结构域包含根据eu索引编号的scc突变(残基220、226和229)。
18.根据前述权利要求中任一项所述的异二聚体，其中所述第一和第二fc结构域包含根据eu索引编号的p238s和p331突变。
19.根据前述权利要求中任一项所述的异二聚体，其中所述第一和第二fc结构域包含一个或多个ch3突变以优先形成异二聚体。
20.根据权利要求19所述的异二聚体，其中所述第一fc结构域包含根据eu索引编号的ch3突变t350v、l351y、f405a和y407v，并且所述第二fc结构域包含ch3突变t350v、t366l、k392l、t394w。
21.根据前述权利要求中任一项所述的异二聚体，其中所述接头结构域是多肽接头，如gly-ser接头或nlg接头(vdgasspvnvsspsvqdi)。
22.一种包含选自下组的第一和第二多肽序列的异二聚体：
23.一种包含第一核酸酶结构域、第二核酸酶结构域及第一fc结构域和第二fc结构域的异二聚体，其中所述第一核酸酶结构域是dnase1和所述第二核酸酶结构域是rnase1，其中
24.根据权利要求23所述的异二聚体，其中所述dnase 1在没有接头的情况下可操作地连接至所述第一fc结构域的n-末端，并且所述rnase1在具有接头的情况下可操作地连接至所述第一fc结构域的c-末端。
25.根据权利要求23所述的异二聚体，其中所述dnase1在具有接头的情况下可操作地连接至所述第一fc结构域的n-末端，并且所述rnase1在没有接头的情况下可操作地连接至所述第一fc结构域的c-末端。
26.根据权利要求23所述的异二聚体，其中所述rnase1在没有接头的情况下可操作地连接至所述第一fc结构域的n-末端，并且所述dnase1在具有接头的情况下可操作地连接至所述第一fc结构域的c-末端。
27.根据权利要求23所述的异二聚体，其中所述rnase1在具有接头的情况下可操作地连接至所述第一fc结构域的n-末端，并且所述dnase1在具有接头的情况下可操作地连接至所述第一fc结构域的c-末端。
28.根据权利要求23-27中任一项所述的异二聚体，其中所述rnase是野生型人rnase1或突变体rnase，如非糖基化、低糖基化或去糖基化的rnase1，如人rnase1 n34s/n76s/n88s。
29.根据权利要求28所述的异二聚体，其中所述rnase是野生型人rnase1。
30.根据权利要求23-29中任一项所述的异二聚体，其中所述dnase是野生型人dnase1或突变体人dnase1 a114f，或非糖基化的、低糖基化的或去糖基化的突变体人dnase1n18s/n106s/a114f。
31.根据前述权利要求中任一项所述的异二聚体，其中所述第一和第二fc结构域包含铰链结构域、ch2结构域和ch3结构域。
32.根据权利要求31所述的异二聚体，其中所述第一和第二fc结构域包含三个铰链区半胱氨酸残基中一个或多个被丝氨酸的置换。
33.根据权利要求32所述的异二聚体，其中所述第一和第二fc结构域包含根据eu索引编号的选自scc、sss(残基220、226和229)、g236r、l328r、l234a和l235a的突变。
34.根据权利要求33所述的异二聚体，其中所述第一和第二fc结构域包含根据eu索引编号的scc突变(残基220、226和229)。
35.根据前述权利要求中任一项所述的异二聚体，其中所述第一和第二fc结构域包含根据eu索引编号的p238s和p331突变。
36.根据前述权利要求中任一项所述的异二聚体，其中所述第一和第二fc结构域包含一个或多个ch3突变以优先形成异二聚体。
37.根据权利要求36所述的异二聚体，其中所述第一fc结构域包含根据eu索引编号的ch3突变t350v、l351y、f405a和y407v，并且所述第二fc结构域包含ch3突变t350v、t366l、k392l、t394w。
38.根据前述权利要求中任一项所述的异二聚体，其中所述接头结构域是多肽接头，如gly-ser接头或nlg接头(vdgasspvnvsspsvqdi)。
39.一种异二聚体，其包含选自下组的第一和第二多肽序列：
40.一种组合物，其包含前述权利要求中任一项所述的异二聚体和药学上可接受的载体。
41.编码前述权利要求中任一项所述的异二聚体的核酸分子。
42.一种重组表达载体，其包含根据权利要求41的核酸分子。
43.一种用根据权利要求42的重组表达载体转化的宿主细胞。
44.一种制备权利要求1-39中任一项所述的异二聚体的方法，包括：提供包含编码所述异二聚体的核酸序列的宿主细胞；和在其中所述异二聚体被表达的条件下维持所述宿主细胞。
45.一种治疗或预防与异常免疫应答相关的病症的方法，包括向受试者施用有效量的权利要求1-39中任一项所述的异二聚体。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述病症是自身免疫疾病。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述自身免疫疾病选自胰岛素依赖性糖尿病、多发性硬化、实验性自身免疫性脑脊髓炎、类风湿性关节炎、实验性自身免疫性关节炎、重症肌无力、甲状腺炎、葡萄膜视网膜炎的实验形式、桥本氏甲状腺炎、原发性粘液性水肿、甲状腺毒症、恶性贫血、自身免疫性萎缩性胃炎、艾迪生病、过早绝经、男性不育、青少年糖尿病、goodpasture综合征、寻常型天疱疮、类天疱疮、交感性眼炎、晶状体源性葡萄膜炎、自身免疫性溶血性贫血、特发性白细胞减少症、原发性胆汁性肝硬化、活动性慢性肝炎hbs-ve、隐源性肝硬化、溃疡性结肠炎、干燥综合征、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、多发性肌炎、皮肌炎、盘状le、系统性红斑狼疮(sle)和结缔组织病。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述自身免疫疾病是sle。
49.根据权利要求47所述的方法，其中所述自身免疫疾病是干燥综合征。
50.一种治疗sle的方法，包括向受试者施用有效降解含有rna、dna或rna和dna两者的免疫复合物的量的异二聚体，其中所述组合物包含药学上可接受的载体和权利要求1-39中任一项的异二聚体。
51.一种治疗干燥综合征的方法，包括向受试者施用有效降解含有rna、dna或rna和dna两者的免疫复合物的量的异二聚体，其中所述组合物包含药学上可接受的载体和权利要求1-39中任一项的异二聚体。
