本发明涉及医药，特别涉及一种柚皮苷ph/酶双响应型结肠靶向滴丸及其制备方法。
背景技术：
1、溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，uc）是一类涉及直、结肠黏膜的慢性非特异性炎症，归属于炎症性肠炎（inflammatory bowel disease，ibd）的一种，该类疾病可由多种因素引起，病变部位主要在肠黏膜及黏膜下层，常可导致细胞屏障功能障碍，临床症状为腹痛、腹泻、黏液性便血，病程多迁延，严重者甚至会引发肠穿孔、诱发结直肠癌变。uc治愈困难，易反复发病，约有15%的患者会经历侵袭性病程，发展为结肠癌或直肠癌，其一直被认为是消化系统难治性疾病，在全球范围内该发病率呈逐年上升的趋势。目前并无治疗uc的特效药上市，临床上可用于治疗uc的主要对策有手术治疗、免疫抑制以及保护肠道黏膜机械屏障等方法。对于药物的使用方面，多采用皮质类固醇、磺胺类、硫嘌呤等，但患者长期使用这些药物易出现难以耐受的不良反应，如恶心、呕吐、皮疹、肝炎等，且复发率较高。因此，寻找临床疗效好、安全性高、复发率低的治疗uc新药物，是国内外研究的热点问题。
2、柚皮苷最早于1857年在爪哇生长的葡萄柚树的花朵中发现的，研究发现柚皮苷具有广泛作用，包括抗氧化、神经保护、抗炎、抗过敏、抗癌、抗突变、抗病毒、抗溃疡、镇痛和降压。ph/酶双响应型结肠靶向滴丸具有生物利用度高、药物稳定性强，同时能够实现靶向给药等特性。但是目前滴丸的制备过程中影响因素较多，滴距、药液熔融温度、基质种类等都会影响滴丸的圆整度。综上所述，现有技术中普遍存在柚皮苷生物利用度低、肠溶包衣滴丸圆整度差导致滴丸释放度低等技术问题。
技术实现思路
1、针对以上现有技术存在的问题，本发明提供了一种柚皮苷ph/酶双响应型结肠靶向滴丸及其制备方法，本发明的柚皮苷ph/酶双响应型结肠靶向滴丸作为具有平行系统的肠溶滴丸，能够避免由于病变因素引起的结肠内ph值改变造成药物释放不完全，生物利用度低的问题。具体通过以下技术实现。
2、一种柚皮苷ph/酶双响应型结肠靶向滴丸，包括质量比为(5-9):(12-16)的肠溶层包衣和丸芯；
3、其中，所述肠溶层包衣，按重量份数计，包括以下原料：20-40份聚丙烯酸树脂ⅲ、10-20份滑石粉、2-4份聚乙二醇6000、10-20份抗性淀粉、200-400份乙醇；
4、所述丸芯包括质量比为1:(2-4)的柚皮苷和基质。
5、目前，口服结肠药物递送系统主要是使用单一调控结肠靶向制剂，虽然制备相对简便，但该制剂可能会受到患者个体差异的影响而降低靶向性能，如病理状态下，结肠内的ph值会低于正常状态下ph值，有可能造成ph响应型剂型中的药物不能充分释放，而排出体外。故本试验利用结肠中ph值与胃及小肠中的差异，构建了递送柚皮苷的ph/酶双响应型结肠靶向滴丸。在结肠ph值范围内的作用下滴丸的薄膜包衣层逐渐溶解从而释放药物，该剂型具有双重调控性质，避免了单一的调控机制失效而造成药物不释放的现象，提高了柚皮苷的生物利用度，为柚皮苷的药理活性评价及其药剂学研究提供一定的参考价值。
6、进一步地，所述肠溶层包衣，按重量份数计，包括以下原料：29-31份聚丙烯酸树脂ⅲ、10-20份滑石粉、2-4份聚乙二醇、14-15.5份抗性淀粉、200-400份乙醇。
7、进一步地，肠溶层包衣中，聚丙烯酸树脂iii的质量分数为6-10%。
8、进一步地，基质包括聚乙二醇类（例如peg6000、peg4000等）、聚维酮（pvp）、硬脂酸钠、泊洛沙姆、硬脂酸聚烃氧(40)酯或明胶中的至少一种。
9、进一步地，基质包括质量比为(2-5):1的聚乙二醇4000(peg4000)与聚乙二醇6000(peg6000)。
10、进一步地，肠溶层包衣的制备方法，包括以下步骤：
11、将滑石粉、聚乙二醇6000、抗性淀粉加入乙醇中混匀，加入聚丙烯酸树脂ⅲ，混匀，过筛，即得液态的肠溶层包衣。
12、进一步地，丸芯的制备方法，包括以下步骤：
13、将基质加热熔融，加入柚皮苷混匀，在滴距为5.3-6.8cm，滴速为25-30滴/min的条件下，滴入提前预冷的冷凝介质中，冷凝，固化，离心，得到丸芯。
14、进一步地，熔融的温度为85-95℃。
15、进一步地，冷凝介质包括二甲基硅油、液状石蜡、植物油中的任一种。
16、进一步地，预冷的温度为0-10℃。
17、本发明柚皮苷ph/酶双响应型结肠靶向滴丸丸芯中的基质是主药柚皮苷的药物载体，在稳定有效药物释放的同时也不会影响药物的稳定性。聚乙二醇4000和聚乙二醇6000为应用较多的水溶性基质，但是研究过程中发现聚乙二醇6000常常会使病人产生依赖性。发明人研究发现聚乙二醇4000与聚乙二醇6000采用合适的比例共同组成丸芯的基质，不仅可以降低病人对聚乙二醇6000的依赖性，而且能够有效提高药物在结肠中的分散性，增强药物的生物利用度。
18、上述柚皮苷ph/酶双响应型结肠靶向滴丸的制备方法，包括以下步骤：
19、使用液态的肠溶层包衣对所述丸芯进行包衣，当所述肠溶层包衣重量为所述丸芯重量的20-30%时，干燥，得到柚皮苷ph/酶双响应型结肠靶向滴丸。
20、本发明的发明人在研究中发现，在丸芯的制备过程中，基质的熔融温度、基质比例和冷凝介质的温度会影响丸芯的圆整度，当熔融温度较低时，滴丸滴入冷凝介质中，由于来不及成球形便过早冷凝，所以更容易拖尾，圆整度较差；当熔融温度较高时，滴丸滴入冷凝介质中，由于温度过高，不会立即凝结，而是以熔融状态在冷凝介质中下沉一段时间，此时利用冷凝介质的表面张力会促使滴丸团聚成圆整的球形。当单独使用peg6000时，熔融介质不分散，不流动；单独使用peg4000时，滴制不易成型；所以选择合适比例的peg4000和peg6000，滴制容易且滴丸圆整度良好。当冷凝介质温度较高时，滴丸滴入冷凝介质中，由于介质温度较高，来不及成球形就粘连到一起，所以更容易粘连，圆整度较差；当冷凝介质温度较低时，滴丸滴入冷凝介质中，由于介质温度较低，滴丸滴入冷凝介质中来不及成球形便过早冷凝，所以更容易拖尾，圆整度较差。
21、在包衣过程中，包衣机转速起到了至关重要的作用，包衣机工作时，包衣液经喷头喷至被匀速旋转包衣桶搭载的物料上，包衣桶旋转使物料能够充分与包衣液接触，若物料桶转速过快，包衣包覆不均匀，而转速过慢，包衣液将不易挥干。
22、上述柚皮苷ph/酶双响应型结肠靶向滴丸在治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。
23、与现有技术相比，本发明的有益之处在于：
24、1、本发明采用聚丙烯酸树脂ⅲ、抗性淀粉等作为包衣材料，可以得到具有平行系统的肠溶滴丸，解决结肠内ph值改变造成药物释放不完全，生物利用度低的问题；
25、2、本发明采用peg6000和peg4000作为混合基质，可以得到丸型圆整，硬度适中的滴丸；
26、3、本发明通过滴丸的形式制得药物溶解度、生物体用度高、稳定性好的柚皮苷ph/酶双响应性结肠靶向滴丸；通过控制基质与柚皮苷的质量比、含药基质的加热温度和滴距，使滴丸的成型率可达90％以上。
1.一种柚皮苷ph/酶双响应型结肠靶向滴丸，其特征在于，包括质量比为(5-9):(12-16)的肠溶层包衣和丸芯；
2.根据权利要求1所述的柚皮苷ph/酶双响应型结肠靶向滴丸，其特征在于，所述肠溶层包衣，按重量份数计，包括以下原料：29-31份聚丙烯酸树脂ⅲ、10-20份滑石粉、2-4份聚乙二醇6000、14-15.5份抗性淀粉、200-400份乙醇。
3.根据权利要求2所述的柚皮苷ph/酶双响应型结肠靶向滴丸，其特征在于，所述肠溶层包衣中，聚丙烯酸树脂iii的质量分数为6-10%。
4.根据权利要求1所述的柚皮苷ph/酶双响应型结肠靶向滴丸，其特征在于，所述基质包括质量比为(2-5):1的聚乙二醇4000与聚乙二醇6000。
5.根据权利要求1所述的柚皮苷ph/酶双响应型结肠靶向滴丸，其特征在于，所述肠溶层包衣的制备方法，包括以下步骤：
6.根据权利要求1所述的柚皮苷ph/酶双响应型结肠靶向滴丸，其特征在于，所述丸芯的制备方法，包括以下步骤：
7.根据权利要求6所述的柚皮苷ph/酶双响应型结肠靶向滴丸，其特征在于，所述冷凝介质包括二甲基硅油、液状石蜡、植物油中的任一种。
8.权利要求1-7任一项所述的柚皮苷ph/酶双响应型结肠靶向滴丸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
9.根据权利要求8所述的柚皮苷ph/酶双响应型结肠靶向滴丸的制备方法，其特征在于，所述肠溶层包衣重量为所述丸芯重量的25-25.7%。
10.权利要求1-7任一项所述的柚皮苷ph/酶双响应型结肠靶向滴丸在治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。
