本发明属于化学合成，具体涉及一种可调控发散性合成官能团化吡咯骨架化合物的方法、
背景技术：
1、吡咯骨架在富含氮的杂环化合物中具有关键地位，在合成药物和天然产物等多个领域中发挥着重要作用，如化合物ubcs039是一种sirt6的特异性激活剂，ppq-102是一种有效的cftr抑制剂，tolmetin是一种有效的cox抑制剂，prodigiosin是wnt/β-catenin途径的有效抑制剂等。多年来，含吡咯骨架的化合物的合成一直备受关注，已开发了各种合成方法。然而，这些方法通常需要多步反应、复杂程序和有限的起始物质。如文献《visible-light-induced formal[3+2]cycloaddition for pyrrole synthesis under metal-freeconditions》
2、(doi：10.1002/anie.201400602)和文献《iron-catalyzed radicalcycloaddition of 2h-azirines and enamides for the synthesis of pyrroles》
3、(doi:10.1021/acs.orglett.7b04007)中公开的方法是利用2h-吖丙因和不饱和烯烃/炔烃合成多取代吡咯，但是基于该类底物构建的吡咯骨架仍然有限；如文献《pd-catalyzed oxidative coupling of enamides and alkynes for synthesis ofsubstituted pyrroles》(doi:10.1021/ol403517p)中公开的方法是利用钯(ii)催化烯基与炔烃的c-h活化氧化环化反应以合成取代吡咯，但是面临操作步骤复杂、高温等严苛反应条件限制。此外，现有的合成技术通常采用传统的并行合成路线，仅能产生一种类型的吡咯骨架，如文献《pd-catalyzed[3+2]cycloaddition of ketoimines with alkynes viadirected sp3 c–h bond activation》
4、(doi:10.1039/c4cc04676e)中公开的钯(ii)催化酮亚胺[3+2]环加成反应。可见，现有技术中含吡咯骨架的化合物的合成方法较少突破底物/反应条件限制，在温和的条件下实现多功能吡咯骨架可调控的发散性合成。近年来，化学家开始将合成效率纳入含吡咯骨架化合物合成方法的考量中，这也对于开发合成吡咯药物中间体的方法具有指导意义。因此，开发高效的吡咯骨架化合物合成策略为创新方法设定了更高的标准，并提出了重大挑战。
5、炔醛由于其丰富的来源和经济可行性，已成为合成吡咯有前景的原料。gevorgyan小组(kel’in,a.v.；sromek,a.w.；gevorgyan,v.a novel cu-assistedcycloisomerization of alkynyl imines:efficient synthesis of pyrroles andpyrrole-containing heterocycles.j.am.chem.soc.2001,123,2074–2075.doi:10.1021/ja0058684)首次利用炔醛的炔丙位和羰基作为c4合成子合成吡咯骨架，通过铜催化的环异构化策略，利用炔基亚胺和联烯中间体合成了吡咯骨架。
6、
7、随后，wang小组(wei,l.；xu,s.-m.；jia,z.；tao,h.-y.；wang,c.-j.a new entryto highly functionalized pyrroles via a cascade reaction ofα-amino esters andalkynals.chem.commun.2020,56,9691–9694.doi:10.1039/d0cc02964e)将易得的炔醛类化合物作为c3合成子与双亲核物α-氨基酸酯盐酸盐反应，开发了一种碱介导的环异构化途径合成功能化吡咯的方法。
8、
9、这些策略采用平行合成方法，以简便、高效和原子经济性的优势合成了一类吡咯骨架分子。同时，在这些反应中炔醛显示出显著的反应活性。然而，利用炔醛类化合物作为合成吡咯的砌块的开发仍然存在很大的潜力，包括开发利用炔醛的羰基碳和α位反应位点作为c2合成子的能力。在对底物位点充分开发利用并以温和条件高效构建多类型吡咯骨架方面还需进一步的探索。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一种可调控发散性合成官能团化吡咯骨架化合物的方法。
2、本发明提供了一种吡咯骨架化合物的合成方法，它包括如下步骤：
3、
4、或者
5、
6、溶剂中，原料1、原料2、金属催化剂与膦配体混合后反应，得到含中间体的反应混合物；反应混合物与亲核试剂发生亲核反应，得到吡咯骨架化合物1或吡咯骨架化合物2；
7、当合成吡咯骨架化合物1时，
8、r1选自取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的6～10元杂芳基；所述芳基或杂芳基的取代基选自：c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素；
9、r2选自取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的6～10元杂芳基；所述芳基或杂芳基的取代基选自：c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素；
10、r3和r4连接形成取代或未取代的所述的取代基选自：c1～c6烷基；
11、n为1、2、3、4或5；
12、亲核试剂为酸类化合物、乙醇或吲哚；
13、吡咯骨架化合物1中，nu为连接的亲核试剂羧基脱去氢后剩下的基团；
14、当合成吡咯骨架化合物2时，
15、r1选自取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的6～10元杂芳基；所述芳基或杂芳基的取代基选自：c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素；
16、r2’选自氢、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素；
17、r3和r4连接形成取代或未取代的所述的取代基选自：c1～c6烷基；
18、r5选自氢、羟基、-nhr3’；
19、r3’选自-c(o)or4’；
20、r4’选自c1～c6烷基；
21、a环为中间体与r1相连的双键打开后与r5形成的取代或未取代的5～6元杂环烷基；所述杂环烷基的取代基选自：-c(o)or4’；
22、亲核试剂为原料1。
23、进一步地，当合成吡咯骨架化合物1时，它包括如下步骤：溶剂中，原料1、原料2、金属催化剂与膦配体混合后反应，得到含中间体的反应混合物，反应混合物与亲核试剂发生亲核反应；
24、原料1和原料2的摩尔比为1：(1～5)；
25、和/或，所述溶剂与原料1的体积摩尔比为1ml：(0.05～0.1)mmol；
26、和/或，所述金属催化剂物质的量是原料1物质的量的8～10％；
27、和/或，所述膦配体物质的量是原料1物质的量的10～12％；
28、和/或，所述原料1和亲核试剂的摩尔比为1：(1～5)；
29、和/或，所述原料1、原料2、金属催化剂与膦配体混合后反应的温度为20～60℃，反应时间为6～20小时；
30、和/或，所述亲核反应的温度为20～60℃，反应时间为1～10小时。
31、进一步地，当合成吡咯骨架化合物1时，
32、原料1和原料2的摩尔比为1：2；
33、和/或，所述溶剂与原料1的体积摩尔比为1ml：0.05mmol；
34、和/或，所述金属催化剂物质的量是原料1物质的量的10％；
35、和/或，所述膦配体物质的量是原料1物质的量的12％；
36、和/或，所述原料1和亲核试剂的摩尔比为1：1.2；
37、和/或，所述吡咯骨架化合物1通过硅胶快速色谱纯化而得。
38、进一步地，当合成吡咯骨架化合物1时，
39、所述金属催化剂选自银催化剂或镍催化剂；
40、所述膦配体选自
41、所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或乙醇；
42、优选地，所述金属催化剂选自乙酸银、氧化银、碳酸银、双(1,5-环辛二烯)镍。
43、进一步地，当合成吡咯骨架化合物1时，
44、所述金属催化剂选自氧化银；
45、所述膦配体选自
46、所述溶剂选自三氯甲烷或乙醇。
47、优选地，当乙醇为溶剂时，其既为溶剂又为亲核试剂，因此直接发生亲核反应。
48、进一步地，当合成吡咯骨架化合物1时，
49、r1选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基；所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基的取代基选自：c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素；
50、r2选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基；所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基的取代基选自：c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素；
51、r3和r4连接形成
52、亲核试剂为phco2h、
53、乙醇或吲哚；
54、吡咯骨架化合物1中，nu为连接的亲核试剂羧基脱去氢后剩下的基团。
55、进一步地，当合成吡咯骨架化合物2时，它包括如下步骤：溶剂中，原料1、原料2、金属催化剂与膦配体发生亲核反应；
56、原料1和原料2的摩尔比为1：(1～5)；
57、和/或，所述溶剂与原料1的体积摩尔比为1ml：(0.05～0.1)mmol；
58、和/或，所述金属催化剂物质的量是原料1物质的量的8～10％；
59、和/或，所述膦配体物质的量是原料1物质的量的10～12％；
60、和/或，所述亲核反应的温度为20～60℃，反应时间为1～20小时。
61、进一步地，当合成吡咯骨架化合物2时，
62、原料1和原料2的摩尔比为1：2；
63、和/或，所述溶剂与原料1的体积摩尔比为1ml：0.05mmol；
64、和/或，所述金属催化剂物质的量是原料1物质的量的10％；
65、和/或，所述膦配体物质的量是原料1物质的量的12％；
66、和/或，所述吡咯骨架化合物2通过硅胶快速色谱纯化而得；
67、优选地，所述亲核反应时加入酸性添加剂促进反应进行；所述酸性添加剂与原料1的摩尔比为(0～1.2)：1；
68、更优选地，所述酸性添加剂为tsoh。
69、进一步地，当合成吡咯骨架化合物2时，
70、所述金属催化剂选自银催化剂或镍催化剂；
71、所述膦配体选自
72、所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或乙醇；
73、优选地，所述金属催化剂选自乙酸银、氧化银、碳酸银、双(1,5-环辛二烯)镍；
74、更优选地，所述金属催化剂选自氧化银；
75、所述配体选自
76、所述溶剂选自三氯甲烷或甲苯。
77、进一步地，当合成吡咯骨架化合物2时，
78、r1选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基；所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基的取代基选自：c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素；
79、r2’选自氢、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素；
80、r3和r4连接形成
81、r5选自氢、羟基、-nhr3’；
82、r3’选自c(o)or4’；
83、r4’选自c1～c6烷基；
84、a环为中间体与r1相连的双键打开后与r5形成的取代或未取代的5～6元杂环烷基；所述杂环烷基的取代基选自：-c(o)or4’；
85、亲核试剂为原料1。
86、本发明中提供的化合物和衍生物可以根据iupac(国际纯粹与应用化学联合会)或cas(化学文摘服务社，columbus，oh)命名系统命名。
87、关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
88、“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
89、碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀ca～cb烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“c1～c6烷基”是指包含1-6个碳原子的烷基；“c1～c6烷氧基”是指包含1-6个碳原子的烷氧基。
90、“烷基”是指具有指定数目的碳原子的饱和烃链。例如，c1～c6烷基是指具有1至6个碳原子，即有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基等。
91、“环烷基”指不具有共轭的π电子体系的饱和或不饱和的全碳单环或多环(包括稠环、螺环或桥环)，比如包括但不限于：
92、“杂环烷基”指环烷基的环上的至少一个碳原子被杂原子替代，杂原子为o、n或s，比如包括但不限于：
93、
94、“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或多环(包括稠环、螺环或桥环)，比如包括但不限于：苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。所述芳环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如o、n或s，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上，比如包括但不限于
95、“杂芳基”指共轭的π电子体系的环上的至少一个碳原子被杂原子替代的芳基，杂原子为o、n或s，比如包括但不限于：
96、
97、“酸类化合物”指带羧基的化合物。
98、本发明中“室温”的温度是20～30℃。
99、与现有技术相比，本发明的有益效果为：
100、
101、本发明提供了一种新颖和创新的方法，利用炔醛作为c2合成子，结合homo升高的烯胺作为含氮双亲核试剂，在温和条件下由金属催化(银催化)合成吡咯衍生物。这一多步骤过程涉及丙炔基化、氢胺化和乙烯基加成，形成一个称为氮杂富烯季铵盐的共同中间体。该中间体在吡咯骨架的后期官能团化方面表现出显著的反应活性，从而产生特定位置官能团化的吡咯产物或多环融合吡咯骨架。此外，本发明采用的银催化自动串联方式展示了高效率、优异的化学选择性、温和的反应条件和广泛适用的底物范围。
102、本发明利用高反应活性的中间体氮杂富烯季铵盐实现一种多功能的银催化自动串联反应，其涉及烯胺、炔醛和多种亲核试剂。通过调节催化条件，该方法实现了灵活和可切换的区域选择性反应，实现分子间或分子内亲核进攻。在高效生产过程中，产生了一系列具有特定位点功能化或多环融合吡咯产物，其化学控制效率高。
103、综上，本发明提供了一种合成官能团化吡咯骨架化合物的新方法，该方法中起始原料简单、经济，并且采用一锅法，方法简单，条件温和。经过不断的研究筛选，本发明中烯胺和炔醛在特定催化剂和配体下可原位形成具有高反应活性的中间体氮杂富烯季铵盐，该中间体可以兼容各种亲核试剂，与各种亲核试剂实现分子间和分子内的亲核反应，从而高效地构建多种在特定位点官能化或多环融合的吡咯骨架化合物，并具有出色的化学选择性。本发明合成方法得到的吡咯骨架化合物纯度高，收率好。本发明可以有效推进吡咯骨架化合物的合成，具有良好的应用前景。
104、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
105、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
1.一种吡咯骨架化合物的合成方法，其特征在于：它包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：当合成吡咯骨架化合物1时，它包括如下步骤：溶剂中，原料1、原料2、金属催化剂与膦配体混合后反应，得到含中间体的反应混合物，反应混合物与亲核试剂发生亲核反应；
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：当合成吡咯骨架化合物1时，
4.根据权利要求1～3任一项所述的合成方法，其特征在于：当合成吡咯骨架化合物1时，
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：当合成吡咯骨架化合物1时，
6.根据权利要求1～3任一项所述的合成方法，其特征在于：当合成吡咯骨架化合物1时，
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：当合成吡咯骨架化合物2时，它包括如下步骤：溶剂中，原料1、原料2、金属催化剂与膦配体发生亲核反应；
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于：当合成吡咯骨架化合物2时，
9.根据权利要求1、7～8任一项所述的合成方法，其特征在于：当合成吡咯骨架化合物2时，
10.根据权利要求1、7～8任一项所述的合成方法，其特征在于：当合成吡咯骨架化合物2时，
