本发明属于药物领域，具体涉及一种取代嘧啶并环类抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术：
1、在所有人类肿瘤中约四分之一是由ras突变引起，每年有近一百万人因此而失去生命。在ras家族中，kras突变占到了所有ras突变的85％。在近90％的胰腺癌、30-40％的结肠癌中、以及15-20％的肺癌中(主要为非小细胞肺癌)中均发现kras突变。
2、kras蛋白是由kras基因编码的一种小gtp酶，是细胞生长的重要调节蛋白，一旦kras被激活后，可以激活多条信号通路，促进细胞的增殖。kras蛋白最常发生基因突变的位点是第12、13和61位密码子，其中以12位密码子的突变最为常见。在kras g12突变中最主要的突变是g12a、g12c、g12d、g12v、g12s等突变，其中g12c、g12d、g12v等突变主要发生在nsclc、crc和胰腺癌中。到目前为止，市场上仍然没有同时针对多种kras突变的药物被批准上市。
3、由于kras突变靶蛋白在病理学上与多种疾病相关，尤其肺癌、胰腺癌、结直肠癌等，因此目前需要新型的kras突变抑制剂用于临床治疗。高活性的kras突变抑制剂可以对kras突变导致的癌症等疾病更有效治疗，以及减少脱靶效应的潜力，因而具有更迫切的临床需求。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一类新型的对kras突变有抑制作用和/或更好药效学性能的化合物及其用途。
2、本发明的第一方面中，提供了一种式(i0)化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药
3、
4、式中，
5、选自下组：
6、在另一优选例中，提供了一种式(i)化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药：
7、
8、其中，
9、选自下组：优选地,选自下组：
10、在另一优选例中，环b选自取代或未取代的下组基团：c6-c14芳基、5-14元环杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；
11、r1a独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、c1-c10烷基、c3-c20环烷基、4-20元饱和或不饱和的杂环基、c3-c20环烷基c1-c6亚烷基、4-20元饱和或不饱和的杂环基c1-c6亚烷基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；
12、r1b独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、c3-c20环烷基、4-20元饱和或不饱和的杂环基、c1-c10烷氧基c1-c6亚烷基、c3-c20环烷基c1-c6亚烷基、4-20元饱和或不饱和的杂环基c1-c6亚烷基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；
13、r1c独立地选自取代或未取代的下组基团：c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、c3-c20环烷基、4-20元饱和或不饱和的杂环基、c1-c10烷氧基c1-c6亚烷基、c3-c20环烷基c1-c6亚烷基、4-20元饱和或不饱和的杂环基c1-c6亚烷基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；
14、或者r1a和r1c连接起来形成4-7元环；
15、r2选自取代或未取代的下组基团：c6-c14芳基、5-14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；
16、r3各自独立地选自取代或未取代的下组基团：h、氘、卤素、氰基、酯基、胺基、酰胺基、砜基、脲基、c1-c6烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、4-6元杂环基、c1-c6烷基氧基、c3-c6环烷基氧基、4-6元杂环基氧基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；
17、m为0、1、2、3、4、5或6的整数；
18、x选自：键、o、nh、n(c1-c3烷基)、c≡c；
19、y选自：键、取代或未取代的c1-c6亚烷基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；
20、1)z选自：
21、其中，环w1选自取代或未取代的下组基团：c3-c20环烷基、4-20元饱和或不饱和的杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；
22、r4选自：h、氘、烯基、氟代烯基、乙炔基、c1-c6烷基、氘代c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、(c3-c6环烷基)c1-c6烷基、(4-6元杂环基)c1-c6烷基、(c1-c6烷氧基)c1-c6烷基、(c3-c6环烷基氧基)c1-c6烷基、(4-6元杂环基氧基)c1-c6烷基、(c1-c6烷基)乙烯基、氘代(c1-c6烷基)乙烯基、卤代(c1-c6烷基)乙烯基、(c1-c6烷基)乙炔基、氘代(c1-c6烷基)乙炔基、卤代(c1-c6烷基)乙炔基、(c3-c6环烷基)乙炔基、(4-6元杂环基)乙炔基、c1-c6烷氧基、氘代c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基氧基、4-6元杂环基氧基、c3-c6环烷基、4-6元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、卤素、硝基、羟基、氧代基(＝o)、氰基、酯基、胺基、酰胺基、砜基或脲基；
23、n选自：0、1、2、3、4、5或6的整数；
24、或者
25、2)z选自：-l4-q2或者
26、其中，环w2选自取代或未取代的下组基团：c3-c6亚环烷基、4-6元饱和或不饱和的亚杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；
27、各l4独立的选自取代或未取代的下组基团：键、c1-c6亚烷基、氘代c1-c6亚烷基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；
28、各q2独立的选自取代或未取代的下组基团：c1-c6烷氧基、c3-c10环烷基氧基、4-10元杂环基氧基、c3-c10环烷基c1-c6亚烷基氧基、4-10元杂环基c1-c6亚烷基氧基、c3-c10环烷基、4-10元杂环基、nhr9、nr9r10；r9和r10各自独立地选自取代或未取代的下组基团：c1-c6烷基、c3-c10环烷基、4-10元杂环基、(c3-c10环烷基)c1-c6亚烷基、(4-10元杂环基)c1-c6亚烷基，或r9和r10与其连接的n原子共同形成取代或未取代的4-10元杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；
29、各r相同或不同，各自独立地选自：h、氘、烯基、氟代烯基、乙炔基、c1-c6烷基、氘代c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6亚烷基、卤代c1-c6亚烷基、(c3-c6环烷基)c1-c6烷基、(4-6元杂环基)c1-c6烷基、(c1-c6烷氧基)c1-c6烷基、(c3-c6环烷基氧基)c1-c6烷基、(4-6元杂环基氧基)c1-c6烷基、(c1-c6烷基)乙烯基、氘代(c1-c6烷基)乙烯基、卤代(c1-c6烷基)乙烯基、(c1-c6烷基)乙炔基(如-c≡c-ch3)、氘代(c1-c6烷基)乙炔基、卤代(c1-c6烷基)乙炔基、(c3-c6环烷基)乙炔基、(4-6元杂环基)乙炔基、c1-c6烷氧基、氘代c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基氧基、4-6元杂环基氧基、c3-c6环烷基、4-6元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、卤素、硝基、羟基、氧代基(＝o)、氰基、酯基、胺基、酰胺基、砜基或脲基。
30、在另一优选例中，r1a独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、c1-c10烷基、c3-c20环烷基、4-20元饱和或不饱和的杂环基、c3-c20环烷基c1-c6亚烷基、4-20元饱和或不饱和的杂环基c1-c6亚烷基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；r1b独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、c3-c20环烷基、4-20元饱和或不饱和的杂环基、c1-c10烷氧基c1-c6亚烷基、c3-c20环烷基c1-c6亚烷基、4-20元饱和或不饱和的杂环基c1-c6亚烷基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；r1c独立地选自取代或未取代的下组基团：c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、c3-c20环烷基、4-20元饱和或不饱和的杂环基、c1-c10烷氧基c1-c6亚烷基、c3-c20环烷基c1-c6亚烷基、4-20元饱和或不饱和的杂环基c1-c6亚烷基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；其余变量如前定义。
31、在另一优选例中，所述化合物具有式(ii-a)或式(ii-b)所示的结构：
32、
33、式中，
34、环b、r1a、r1b、r1c、r2、r3、x、y、z和m的定义如上所述。
35、在另一优选例中，所述化合物具有式(iii-a1)、式(iii-a2)或式(iii-b1)、式(iii-b2)所示的结构：
36、
37、式中，环b、r1a、r1b、r1c、r2、r3、r4、x、y、w1、w2、l4、q2、m和n的定义如上所述。
38、在另一优选例中，所述化合物具有式(iii-a1)或式(iii-b1)所示的结构。
39、在另一优选例中，x为o。
40、在另一优选例中，所述化合物具有式(iv-a1)、式(iv-a2)或式(iv-b1)、式(iv-b2)所示的结构：
41、
42、
43、式中，
44、环b、r1a、r1b、r1c、r2、r3、r4、y、w1、w2、l4、q2、m和n的定义如上所述。
45、在另一优选例中，所述化合物具有式(iv-a1)或式(iv-b1)所示的结构。
46、在另一优选例中，r1a为c1-c10烷基；r1b为氢；和r1c为c1-c10烷基；较佳地，r1a为c1-c4烷基；r1b为氢；和r1c为c1-c4烷基；更佳地，r1a为甲基；r1b为氢；和r1c为甲基。
47、在另一优选例中，所述化合物具有式(v-a1)、式(v-a2)或式(v-b1)、式(v-b2)所示的结构：
48、
49、式中，环b、r2、r3、r4、y、w1、w2、l4、q2、m和n的定义如权利要求1所述；
50、在另一优选例中，所述化合物具有式(v-a1)或式(v-b1)所示的结构。
51、在另一优选例中，所述化合物具有式(vi-a1)、或式(vi-b1)所示的结构：
52、
53、式中，环b、r2、r3、m和n的定义如权利要求1所述，各r5相同或不同，各自独立地选自氢或氘。
54、在另一优选例中，所述化合物具有式(vii-a1)或式(vii-b1)所示的结构：
55、
56、式中，
57、p1、p2、p3各自独立地选自c-h、c-f、c-cl、c-cn、c-cf3、或n；
58、环b、r1a、r1b、r1c、r3、r4、x、y、w1、w2、l4、q2、m和n的定义如权利要求1所述；
59、在另一优选例中，所述化合物具有式(vii-b1)所示的结构。
60、在另一优选例中，y为ch2、cd2。
61、在另一优选例中，为和/或为
62、在另一优选例中，r3相同或不同，各自独立的选自下组：h、氘、卤素、氰基、取代或非取代的c1-c6烷基、或取代或非取代的c1-c6烷氧基。
63、在另一优选例中，w1选自：取代或未取代的4-7元的单环杂环基、取代或未取代的c3-c7单环环烷基、取代或未取代的6-10元的双环杂环基、取代或未取代的c6-c10双环环烷基、取代或未取代的的7-12元的三环杂环基、取代或未取代的c7-c12三环环烷基，优选地，w1为取代或未取代的8-12元含n杂环基，其中，所述取代是指被一个或多个r取代，r的定义如上所述；
64、优选地，选自：
65、
66、
67、其中，n’为0、1、2、3、4、5、或6的整数；r、r4和n的定义如上所述，r、r4可以取代在多环(如桥环或螺环)的任意一个环上；
68、更优选地，选自：
69、
70、其中，n’为0、1、2、3、4、5或6的整数；r、r4和n的定义如上所述，r可以取代在多环(如桥环或螺环)的任意一个环上。
71、在另一优选例中，选自：
72、或者选自：
73、
74、其中，n’为0、1、2、3、4、5、或6的整数；r、r4和n的定义如上所述，r、r4可以取代在多环(如桥环或螺环)的任意一个环上；
75、更优选地，选自：
76、
77、其中，n’为0、1、2、3、4、5或6的整数；r、r4和n的定义如上所述，r可以取代在多环(如桥环或螺环)的任意一个环上。
78、在另一优选例中，为较佳地，其中r各自独立地为氢或氘。
79、在另一优选例中，l4选自：键、ch2、cd2、ch(ch3)。
80、在另一优选例中，q2选自：nhch3、n(ch3)2、
81、在另一优选例中，选自：
82、在另一优选例中，为优选地，选自：
83、
84、在另一优选例中，r2选自取代或未取代的下组基团：苯基、萘基、5-6元单环杂芳基(如吡啶基)、9-10元双环杂芳基(如吲唑基、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃)，其中所述取代是被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氰基、nh2、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、4-6元杂环基、c2-c6烯基、c2-c6炔基(如乙炔基或丙炔基)、酯基、胺基、酰胺基、砜基、脲基、磺酰胺基、c3-c6环烷基o-、4-6元杂环基o-、c3-c6环烷基oh(羟基取代的c3-c6环烷基)、4-6元杂环基oh(羟基取代的4-6元杂环基)；优选地，r2选自：
85、
86、或者选自：
87、
88、或者选自：
89、
90、或者选自：
91、
92、在另一优选例中，r2选自取代或未取代的下组基团：苯基、5-6元单环杂芳基(较佳地所述5-6元单环杂芳基仅含1、2或3个氮作为杂原子，如吡啶基)、或萘基，其中所述取代如前定义。
93、在另一优选例中，当r2与分子其它部分连接的碳为手性碳，则该手性碳为r构型或s构型。
94、在另一优选例中，环b选自取代或未取代的下组基团：苯基、萘基、5-6元单环杂芳基(如吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基)、9-10元双环杂芳基(如吲唑基、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃)，其中所述取代是被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氰基、nh2、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、4-6元杂环基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、酯基、胺基、酰胺基、砜基、脲基、磺酰胺基、c3-c6环烷基o-、4-6元杂环基o-、c3-c6环烷基oh(羟基取代的c3-c6环烷基)、4-6元杂环基oh(羟基取代的4-6元杂环基)；优选地，环b选自：
95、
96、
97、在另一优选例中，环b选自取代的下组基团：苯基、6元单环杂芳基(如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基)；并且所述取代是指被一个nh2(较佳地，该nh2取代于苯基或元单环杂芳基环b与分子其它部分连接的邻位)和任选地一个或多个选自下组取代基所取代的：卤素、羟基、氰基、nh2、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、4-6元杂环基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、酯基、胺基、酰胺基、砜基、脲基、磺酰胺基、c3-c6环烷基o-、4-6元杂环基o-、c3-c6环烷基oh、4-6元杂环基oh；较佳地，所述取代是指被一个nh2取代和0或一个或多个选自下组取代基取代的：卤素、羟基、氰基、nh2、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基。
98、在另一优选例中，环b选自：
99、
100、
101、在另一优选例中，r1a选自下组：h、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c3-c6环烷基、4-6元杂环基、卤代c3-c6环烷基、卤代4-6元杂环基、c1-c6烷氧基c1-c6亚烷基、卤代c1-c6烷氧基c1-c6亚烷基、c3-c6环烷基c1-c6亚烷基、4-6元杂环基c1-c6亚烷基；优选地，r1a选自下组：h、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、ch2环丙基、ch2ch2och3、ch(ch3)ch2och3。更优选地，r1a选自下组：甲基、乙基。
102、在另一优选例中，r1b独立地选自下组：h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷基、卤代c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、4-6元杂环基、卤代c3-c6环烷基、卤代4-6元杂环基、c1-c6烷氧基c1-c6亚烷基、卤代c1-c6烷氧基c1-c6亚烷基、c3-c6环烷基c1-c6亚烷基、4-6元杂环基c1-c6亚烷基；优选地，r1b独立地选自下组：h、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基。更优选地，r1b为h。
103、在另一优选例中，r1c独立地选自下组：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷基、卤代c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、4-6元杂环基、卤代c3-c6环烷基、卤代4-6元杂环基、c1-c6烷氧基c1-c6亚烷基、卤代c1-c6烷氧基c1-c6亚烷基、c3-c6环烷基c1-c6亚烷基、4-6元杂环基c1-c6亚烷基；优选地，r1c独立地选自下组：甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基。更优选地，r1c为c1-c6烷基(如甲基、乙基)。
104、在另一优选例中，r1a选自下组：甲基、乙基，r1b选自h，且r1c选自甲基。
105、在另一优选例中，当r1b和r1c不同时，则与r1b和r1c连接的碳为r构型或s构型的。
106、在另一优选例中，环b、r1a、r1b、r1c、r2、r3、r4、x、y、w1、w2、l4、q2、m和n具有实施例中各具体化合物所对应基团。
107、在另一优选例中，所述化合物选自下组：
108、
109、
110、
111、
112、
113、
114、
115、或者选自：
116、
117、
118、
119、
120、
121、
122、
123、
124、或者选自：
125、或者选自：
126、或者选自：
127、
128、
129、或者选自：
130、或者选自：
131、
132、
133、
134、或者选自：
135、
136、
137、
138、
139、或者选自：
140、
141、或者选自：
142、
143、
144、或者选自：
145、或者选自：
146、
147、
148、或者选自：
149、
150、
151、或者选自：
152、
153、
154、
155、
156、在另一优选例中，所述化合物优选为实施例中所制备的化合物。
157、本发明第二方面，提供一种制备式(i)化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药的方法，其特征在于，包括步骤：
158、
159、(i)在惰性溶剂中，碱存在下，有或者没有pd催化剂，有或者没有缩合剂存在下，式x-i化合物与式x-ii化合物反应，得到式x-iii化合物；
160、(ii)在惰性溶剂中，碱存在下，pd或其他金属催化剂存在下，式x-iii化合物与式x-iv化合物反应，得到式x-v化合物；
161、(iii)在惰性溶剂中，碱存在下，有或者没有pd催化剂存在下，式x-v化合物与式x-vi化合物反应，得到式i化合物；
162、lg1、lg2、lg3、lg4、以及lg5为离去基团，各自独立地选自：h、oh、卤素、otf、ots、oms、-b(oh)2、-b(kbf3)、-sn(nbu)3、等；
163、pd催化剂选自：pd(oac)2、pd(dba)2、pd2(dba)3、xphos pdg2、ruphos pdg2、xantphos-pd-g2、catacxium a-pd-g2、xphos pdg3、ruphos pdg3、xantphos-pd-g3、catacxium a-pd-g3、brettphos pdg3、sphos pdg3、tbuxphos-pd-g3、xantphos-pd-g4、brettphos pg4、sphos pdg4、catacxium a-pd-g4、rockphos pdg4等；
164、r1a、r1b、r1c、r2、r3、环a、环b、x、y、z、和m的定义如上所述。
165、本发明第三方面，提供一种药物组合物，其包含一种或多种第一方面所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药；和药学上可接受的载体。
166、在另一优选例中，所述药物组合物还包含选自下组的药物：pd-1抑制剂(如nivolumab、pembrolizumab、pidilizumab、cemiplimab、js-001、shr-120、bgb-a317、ibi-308、gls-010、gb-226、stw204、hx008、hlx10、bat 1306、ak105、lzm 009或上述药物的生物类似药等)、pd-l1抑制剂(如durvalumab、atezolizumab、avelumab、cs1001、kn035、hlx20、shr-1316、bgb-a333、js003、cs1003、kl-a167、f 520、gr1405、msb2311或上述药物的生物类似药等)、cd20抗体(如rituximab、obinutuzumab、ofatumumab、veltuzumab、tositumomab、131i-tositumomab、ibritumomab、90y-ibritumomab、90in-ibritumomab、ibritumomabtiuxetan等)、cd47抗体(如hu5f9-g4、cc-90002、tti-621、tti-622、ose-172、srf-231、alx-148、ni-1701、shr-1603、ibi188、imm01)、alk抑制剂(如ceritinib、alectinib、brigatinib、lorlatinib、奥卡替尼)、pi3k抑制剂(如idelalisib、duvelisib、dactolisib、taselisib、bimiralisib、omipalisib、buparlisib等)、btk抑制剂(如ibrutinib、tirabrutinib、acalabrutinib、zanubrutinib、vecabrutinib等)、egfr抑制剂(如afatinib、gefitinib、erlotinib、lapatinib、dacomitinib、icotinib、canertinib、sapitinib、naquotinib、pyrotinib、rociletinib、osimertinib等)、vegfr抑制剂(如sorafenib、pazopanib、regorafenib、sitravatinib、ningetinib、cabozantinib、sunitinib、多纳非尼等)、hdac抑制剂(如givinostat、tucidinostat、vorinostat、fimepinostat、droxinostat、entinostat、dacinostat、quisinostat、tacedinaline等)、cdk抑制剂(如palbociclib、ribociclib、abemaciclib、milciclib、trilaciclib、lerociclib等)、mek抑制剂(如selumetinib(azd6244)、trametinib(gsk1120212)、pd0325901、u0126、pimasertib(as-703026)、pd184352(ci-1040)等)、mtor抑制剂(如vistusertib等)、shp2抑制剂(如rmc-4630、jab-3068、tno155等)、sos1抑制剂(如bi1701963)或其组合。
167、本发明第四方面，提供一种如第一方面所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，或如第三方面所述的药物组合物的用途，用于制备预防和/或治疗与kras突变的活性或表达量相关的疾病的药物，优选地，所述的疾病为肿瘤或失调性疾病。
168、在另一优选例中，所述疾病选自下组：肺癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、结直肠癌、骨癌、肾癌、胃癌、肝癌、大肠癌、黑色素瘤、淋巴瘤、血癌、脑瘤、骨髓瘤、软组织肉瘤、胰腺癌、皮肤癌。
169、在另一优选例中，所述kras突变选自下组：g12d、g12v、g12r、g12s、g12a、g12c、或其组合，优选地，所述kras突变选自下组：g12d、g12v、g12r、或其组合，更优选地，所述kras突变为g12v。
170、本发明第五方面，提供了一种非诊断性、非治疗性地抑制kras突变的方法，其包括步骤：向所需对象施用有效量的如第一方面所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，或施用如第三方面所述的药物组合物。
171、在另一优选例中，所述的对象为哺乳动物，较佳地为人。
172、本发明第六方面，提供一种体外抑制kras突变活性的方法，包括步骤：将如第一方面所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，或如第三方面所述的药物组合物与蛋白或者细胞接触，从而抑制kras突变体的活性。
173、在另一优选例中，所述的细胞选自下组：巨噬细胞、肠道细胞(包括肠干细胞、肠上皮细胞)、或其组合。
174、在另一优选例中，所述的细胞来自啮齿动物(如小鼠、大鼠)、或灵长动物(如人)。
175、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
1.式(i0)化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药：
2.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，其具有式(i)所示的结构：
3.如权利要求2所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，其具有式(ii-a)或式(ii-b)所示的结构：
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，其具有式(iii-a1)、式(iii-a2)或式(iii-b1)、式(iii-b2)所示的结构：
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，其具有式(iv-a1)、式(iv-a2)或式(iv-b1)、式(iv-b2)所示的结构：
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，其具有式(v-a1)、式(v-a2)或式(v-b1)、式(v-b2)所示的结构：
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，其具有式(vi-a1)、或式(vi-b1)所示的结构：
8.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，其具有式(vii-a1)或式(vii-b1)所示的结构：
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，w1选自：取代或未取代的4-7元的单环杂环基、取代或未取代的c3-c7单环环烷基、取代或未取代的6-10元的双环杂环基、取代或未取代的c6-c10双环环烷基、取代或未取代的的7-12元的三环杂环基、取代或未取代的c7-c12三环环烷基，优选地，w1为取代或未取代的8-12元含n杂环基，其中，所述取代是指被一个或多个r取代，r的定义如权利要求1所述；
10.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，为优选地，选自：
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，r2选自取代或未取代的下组基团：苯基、萘基、5-6元单环杂芳基(如吡啶基)、9-10元双环杂芳基(如吲唑基、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃)，其中所述取代是被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氰基、nh2、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、4-6元杂环基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、酯基、胺基、酰胺基、砜基、脲基、磺酰胺基、c3-c6环烷基o-、4-6元杂环基o-、c3-c6环烷基oh、4-6元杂环基oh；优选地，r2选自：
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，环b选自取代或未取代的下组基团：苯基、萘基、5-6元单环杂芳基(如吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基)、9-10元双环杂芳基(如吲唑基、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃)，其中所述取代是被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氰基、nh2、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、4-6元杂环基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、酯基、胺基、酰胺基、砜基、脲基、磺酰胺基、c3-c6环烷基o-、4-6元杂环基o-、c3-c6环烷基oh、4-6元杂环基oh；优选地，环b选自：
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，所述化合物选自下组：
14.一种药物组合物，其特征在于，包含一种或多种如权利要求1-13中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药；和药学上可接受的载体。
15.一种如权利要求1-13中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，或如权利要求14所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗与kras突变的活性或表达量相关的疾病的药物，优选地，所述的疾病为肿瘤或失调性疾病。
