本发明属于药物化学合成领域，涉及一种cetp抑制剂obicetrapib(amg-899)的新的制备方法
背景技术：
1、动脉粥样硬化心血管疾病(ascvd)的危险因素与血浆脂蛋白胆固醇浓度相关，低密度脂蛋白(ldl)和其他含载脂蛋白b(apob)颗粒的数量已被确定为动脉粥样硬化性心血管疾病(ascvd)的危险因素。即便接受最大剂量的他汀类药物治疗，很多人的ldl-c水平仍然未能降到目标范围内。他们需要其它治疗选择来进一步降低ldl-c水平。胆固醇酯转移蛋白(cetp)的活性及其抑制作用可调节胆固醇浓度。胆固醇酯转移蛋白是一种具有476个氨基酸残基的疏水糖蛋白，分子量约为53kda。作为脂质转运蛋白家族的一员，cetp通过调节高密度脂蛋白(hdl)和载脂蛋白b-100(apob-100)之间传递胆固醇酯(ce)和甘油三酯(tg)，在胆固醇逆向转运(rct)中发挥着关键作用。基因组研究表明，cetp活性缺失的单核苷酸多态性(snps)分别与高密度脂蛋白胆固醇(hdl-c)和低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)浓度的升高和降低有关。此外，cetp还会提高大脑胆固醇含量。因此，抑制cetp通过影响血浆高密度脂蛋白胆固醇(hdl-c)和低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)浓度，成为一种降低动脉粥样硬化心血管疾病(ascvd)的策略。
2、目前一些cetp抑制剂被开发出来并作为ascvd疗法。第一代cetp抑制剂(torcetrapib、dalcetrapib)主要提高hdl-c，或具有脱靶效应，新一代cetp抑制剂(anacetrapib、evacetrapib)也能有效降低ldl-c和载脂蛋白b，而且安全性已得到证实。anacetrapib是第一个被证实能有效降低ascvd风险的cetp抑制剂。此外，cetp抑制剂还能降低新发糖尿病的风险、提高葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。最新一代cetp抑制剂obicetrapib专为降低低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白b而设计。可显著降低ldl-c高达45％，即将进入将进入iii期开发阶段，它可能成为未达到指定低密度脂蛋白目标患者附加疗法的第一个cetp抑制剂。
技术实现思路
1、鉴于上述情况，cetp抑制剂obicetrapib(amg-899)的制备非常重要。本发明人通过实验研究发明了cetp抑制剂obicetrapib(amg-899)的三种制备方法。本发明所述化合物用以下三种路线制备：
2、方案一
3、
4、本合成方案的具体步骤为：
5、1)2-戊烯酸苯酯与(r)-n-(1-苯乙基)-4-(三氟甲基)苯胺反应得到化合物(r)-3-(((r)-1-苯乙基)(4-三氟甲基苯基)胺基)戊酸苯酯；
6、2)在碱性条件下水解得到化合物(r)-3-(((r)-1-苯乙基)(4-三氟甲基苯基)胺基)戊酸
7、3)化合物(r)-3-(((r)-1-苯乙基)(4-三氟甲基苯基)胺基)戊酸分子内环化得到化合物(r)-2-乙基-6-(三氟甲基)-2,3二氢喹啉-4(1h)-酮；
8、4)步骤3)所得到的化合物与氯甲酸乙酯反应得到化合物(r)-2-乙基-4-氧代-6-三氟甲基-3,4二氢喹啉-1(2h)-羧酸乙酯
9、5)步骤4)所得到的化合物与(r)-叔丁基亚磺酰胺进行醛酮缩合得到化合物(r,e)-4-(((s)-叔丁磺酰亚胺基)-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢喹啉-1(2h)-羧酸乙酯
10、6)经过硼氢化钠还原得到化合物(r,e)-4-(((s)-叔丁磺酰胺基)-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢喹啉-1(2h)-羧酸乙酯
11、7)再经过脱叔丁磺酰基保护基得到化合物(2r,4s)-4-胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢喹啉-1(2h)-羧酸乙酯
12、8)步骤7)所得到的化合物分别与5-溴-2-氯嘧啶、双三氟甲基苄基溴、联硼酸频那醇酯、4-溴丁酸乙酯反应得到化合物(2r，4s)-4-{[3,5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)-嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2h-喹啉-1-羧酸乙酯
13、9)对化合物(2r，4s)-4-{[3,5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)-嘧啶-2-基]-}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2h-喹啉-1-羧酸乙酯进行水解，即得到目标化合物obicetrapib(amg-899)
14、方案二
15、
16、x可为卤素中的cl、br；
17、本合成方案的具体步骤为：
18、1)4-卤代三氟甲苯与(r)-3-氨基戊腈反应得到化合物(3r)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)戊腈
19、2)腈基水解得到化合物(3r)-3-[(4-三氟甲基苯基)氨基]戊酰胺
20、3)步骤2)所得到化合物分别与氯甲酸乙酯、双三氟甲基苄基溴、联硼酸频那醇酯、4-溴丁酸乙酯反应得到化合物(2r，4s)-4-{[3,5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)-嘧啶-2-基]-}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2h-喹啉-1-羧酸乙酯
21、4)最后对化合物(2r，4s)-4-{[3,5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)-嘧啶-2-基]-}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2h-喹啉-1-羧酸乙酯进行水解，即得到目标化合物obicetrapib(amg-899)
22、方案三
23、
24、本合成方案的具体步骤为：
25、1)(r)-3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-戊酸被氨基取代得到化合物(r)-3-[4-(三氟甲基)苯基氨基]-戊酸酰胺
26、2)步骤1)所得到的化合物分别与氯甲酸乙酯、双三氟甲基苄基溴、联硼酸频那醇酯、4-溴丁酸乙酯、5-溴-2-氯嘧啶反应得到化合物(2r，4s)-4-{[3,5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)-嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2h-喹啉-1-羧酸乙酯
27、3)最后对化合物(2r，4s)-4-{[3,5-双(三氟甲基)苄基][5-(3-乙氧基羰基丙氧基)-嘧啶-2-基]-}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2h-喹啉-1-羧酸乙酯进行水解，即得到目标化合物obicetrapib(amg-899)
1.一种cetp抑制剂obicetrapib(amg-899)的制备方法，其特征在于，有三种合成方案，方案一的具体步骤为：
2.如权利要求1所述一种cetp抑制剂obicetrapib(amg-899)的制备方法，其特征在于，方案一的步骤(1)中，反应时间选自0-72h，反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯仿、四氢呋喃中的一种或者几种。纯化可以选自过柱子、打浆、prep-tlc、prep-hplc或者重结晶。
3.如权利要求1所述一种cetp抑制剂obicetrapib(amg-899)的制备方法，其特征在于，方案一的步骤(2)和(9)，方案二的步骤(4)，方案三的步骤(3)中，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种，所用溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、水中的一种或者几种，化合物与碱的摩尔比为1:4，反应温度选自10℃-50℃，反应时间选自0-24h，纯化可以选自过柱子、打浆、prep-tlc、prep-hplc或者重结晶。
4.如权利要求1所述一种cetp抑制剂obicetrapib(amg-899)的制备方法，其特征在于，方案一的步骤(3)和方案二方案三中，在碱的作用下发生环合反应，所用的碱选自氢化钠、氢氧化钠、氢化钾、碳酸钾、三乙胺、吡啶，4-二甲胺基吡啶或者n,n-二异丙基乙胺中的一种；反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种；化合物与碱的摩尔比1:2-1:5，温度选自50-240℃，反应时间为6-24h。
5.如权利要求1所述一种cetp抑制剂obicetrapib(amg-899)的制备方法，其特征在于，方案一的步骤(4)和方案二方案三中与氯甲酸乙酯的缩合反应中，所述缚酸剂选自吡啶或三乙胺、4-二甲氨基吡啶或n,n-二异丙基乙胺中的一种；在-10-10℃的低温条件下加入缚酸剂,化合物、氯甲酸乙酯与缚酸剂的摩尔比为1:1.2:1.5-1:2:3。纯化可以选自过柱子、打浆、prep-tlc、prep-hplc或者重结晶。
6.如权利要求1所述一种cetp抑制剂obicetrapib(amg-899)的制备方法，其特征在于，方案一的步骤(5)中，胺基提供试剂选自s-叔丁基亚磺酰胺、r-叔丁基亚磺酰胺或者它们的混合物中的一种或几种；反应温度选自20-240℃，反应时间选自0.5-72h。所用溶剂选自甲苯、四氯化碳、氯苯、二苯甲醚、正己烷、正庚烷、正戊烷、石油醚、苯、thf、2-me-thf、dme、mtbe、乙醚、丁醚、异丙醚、dma、dmso等中的一种或几种。所用辅助试剂可以选自钛酸乙酯或者钛酸异丙酯中的一种或者两种。产品选自粗品往下用，纯化可以选自过柱子、打浆、prep-tlc、prep-hplc或者重结晶。
7.如权利要求1所述一种cetp抑制剂obicetrapib(amg-899)的制备方法，其特征在于，方案一的步骤(6)中反应温度选自-78-150℃，反应时间选自0-72h。所用溶剂选自甲苯、四氯化碳、氯苯、二苯甲醚、正己烷、正庚烷、正戊烷、石油醚、苯、thf、2-me-thf、dme、mtbe、乙醚、丁醚、异丙醚、dma、dmso、水、甲醇、乙醇、异丙醇等中的一种或几种。所用还原剂可以选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、四氢铝锂、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化锂中的一种或者几种。加或者不加路易斯酸，优选不加路易斯酸。产品选自粗品往下用，纯化可以选自过柱子、打浆、prep-tlc、prep-hplc或者重结晶。
8.如权利要求1所述一种cetp抑制剂obicetrapib(amg-899)的制备方法，其特征在于，步骤一的步骤(7)中反应温度选自10-200℃，反应时间选自0-72h，溶剂选自dcm、1,2-二氯乙烷，氯苯、乙腈、thf、2-methf、dmf、dme、1,4-二氧六环、h2o、nmp、dmac、dmso的一种或几种,所用的酸选自三氟乙酸、盐酸中的一种或两种，酸的当量选自≥1eq.产品选自粗品往下用，纯化可以选自过柱子、打浆、prep-tlc、prep-hplc或者重结晶。
9.如权利要求1所述一种cetp抑制剂obicetrapib(amg-899)的制备方法，其特征在于，方案一的步骤(8)和方案二方案三中，其分别与5-溴-2-氯嘧啶、双三氟甲基苄基溴的反应，反应温度选自10-200℃，时间选自0-72h，溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、二氯甲烷等中的一种或几种。碱剂选自碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、氢化钠等中的一种或几种。纯化可以选过滤时洗涤滤饼、过柱、打浆或者重结晶。
10.如权利要求1所述一种cetp抑制剂obicetrapib(amg-899)的制备方法，其特征在于，方案一的步骤(8)和方案二方案三中与联硼酸频那醇酯的反应，反应温度选自10-200℃，反应时间选自0-72h，溶剂选自乙醚、乙腈、thf、dmf、dme、1,4-二氧六环、h2o、nmp、dma、dmso、苯、甲苯中的一种或者两种。反应所用的催化剂可选自为双(三苯基膦)-二氯化钯、二(三苯基膦)二茂铁二氯化钯、二(三苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷复合物、pd2(dba)3、pd(dppe)cl2中的一种或几种，化合物的0.01％-20％(m/m摩尔比)，反应中所用的碱选自三乙胺、乙二胺、二异丙基乙胺、咪唑、哌啶、吡啶、csco3、koac、naoac、k2co3、tbuok、tbuona中的一种。用量的1-10倍(m/m摩尔比)。纯化可以选自过柱子、打浆、prep-tlc、prep-hplc或者重结晶。
11.如权利要求1所述一种cetp抑制剂obicetrapib(amg-899)的制备方法，其特征在于，方案一的步骤(8)和方案二方案三中，与4-溴丁酸乙酯的反应，碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸氢铯、磷酸钾和磷酸氢二钾中的一种或几种。在一些优选的实施方案中，所述碱选自碳酸氢钾和碳酸钾。溶剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)和n,n-二甲基苯胺(dma)中的一种或几种，反应温度选自60-130℃，纯化可以选自过柱子、打浆、prep-tlc、prep-hplc或者重结晶。
12.如权利要求1所述一种cetp抑制剂obicetrapib(amg-899)的制备方法，其特征在于，方案二的步骤(1)中，原料4-卤代三氟甲苯中卤素取代基独立地选自cl、br中的一种，反应温度选自10-200℃，时间选自0-72h，溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、二氯甲烷、甲苯等中的一种或几种。碱剂选自碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、氢化钠、碳酸铯等中的一种或几种，纯化可以选过滤时洗涤滤饼、过柱、打浆或者重结晶。
13.如权利要求1所述一种cetp抑制剂obicetrapib(amg-899)的制备方法，其特征在于，方案二的步骤(2)中，反应温度一般在室温下进行。时间选自0-72h，催化剂选自酸性催化剂和碱性催化剂具体为浓硫酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾等中的一种，溶剂选自乙醚、乙腈、thf、dmf、dme、1,4-二氧六环、h2o、nmp、dma、dmso、苯、甲苯、氯苯、二苯甲醚、二甲苯、dcm、1,2-二氯乙烷中的一种或者几种。纯化可以选自过柱子、打浆、prep-tlc、prep-hplc或者重结晶。
14.如权利要求1所述一种cetp抑制剂obicetrapib(amg-899)的制备方法，其特征在于，方案三的步骤(1)中，反应温度选自20-120℃，时间选自0-72h，溶剂选自四氢呋喃(thf)、二甲基亚酰胺(dma)、甲醇、乙醇、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)或其他有机溶剂中的一种或者几种。
